Immuno : RECOMBINAISON ISOTYPIQUE Flashcards
12/11/24
Quelles sont les étapes de la vie des AC ?
- 1ère étape : Réarrangement.
- 2ème étape : Hypermutation somatique
- 3ème étape : Switch
Quelle est la condition pour parvenir à la recombinaison isotypique ?
collaboration entre les LT-CD4 TFh et LB
dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires
Quelles sont les types Ig et leur partie constante de la chaine lourde associée ?
- Gamma pour les IgG
- Alpha pour les IgA
- Mu pour les IgM
- Delta pour les IgD
- Epsilon pour les IgE
Structure des Ig ?
- 2 chaînes polypeptidiques : lourde + légère identique reliées par des ponts disulfures
- Pour chaque chaîne : partie constante + partie variable
Localisation gène de la partie constante de la chaine lourde des Ig ?
- Xsome 14
- Chaque segment est formé par 3 ou 4 exons
Impact de la nature de la partie constante de la chaine lourde des Ig ?
détermine la classe et la sous-classe des Ig
Définition recombinaison isotypique ?
On remplace la partie constante de la chaîne lourde d’un IgM par la partie constante de la chaîne lourde d’une autre classe d’Ig
Que permet le processus de recombinaison isotypique ?
Changement de fonctions effectrices tout en gardant la spécificité de l’AC
Composition du segment Cδ ?
IgD : on a 3 segments δ (δ1, δ2, δ3 S)
Que retrouve t’on en aval d’un segment Cμ?
1 promoteur Iμ puis 1 région pré switch Sμ → Existe pr tous les segments sauf pour segment δ
L’activation de promoteur en amont de la région switch cible le mécanisme sur un isotype particulier
Composition du segment Cμ ?
IgM : on a 4 segments μ (μ1, μ2, μ3, μ4 S)
Comment se fait le choix de la présence d’IgM ou IgD à la surface des LB ?
Selon la force du promoteur :
* Fort : IgM + IgD
* Faible : IgM
Par transactivation : expression du segment D : IgD
- LB immature expriment IgM uniquement
- LB mature expriment à la fois IgM et IgD
Quelle est la spécificité du segment δ ?
Ne possède ni de promoteur, ni de région pré-switch
→ dépendant du promoteur et de la région pré-switch du Cμ
A quoi servent les séquences S et M1/M2 ?
S : code pour un peptide de 21 AA, permet aux Ac de prendre la forme Sécrétoire
M : M1 et M2 : peptide de 41 AA, intégrer dans la Membrane plasmique des LB
* Ac ont 2 types d’expression : les formes membranaires (sur LB) ou formes sécrétés (dans les
plasmocytes)
Structure des Ac codé par l’exon M :
- 12 aa pour M1 dans la partie extérieure de la membrane plasmique
- 26 aa pour M1/M2 dans la membrane
- 3 aa pour M2 dans la partie cytoplasmique*
Comment se passe le switch de IgM vers IgG1 ?
LB synthétise recombinase
→ forme une boucle non fonctionnelle entre les séq de commutation
→ provoque rapprochement d’1 segment codant d’1 domaine constant auprès d’un segment VDJ
→ boucle permet d’éliminer le segment Cμ et le segment D que l’on remplace par un segment ୪
* *Le mécanisme moléculaire de ce processus est peu connu, par contre des domaines de 2 à 3 kb en amont de chaque segment C (région pré-switch) sont impliqués dans ce mécanisme
* Si on est passé de IgM à IgG3, on peut encore refaire un switch vers IgA. Cependant, si on est passé de IgM à IgA, on ne peut pas revenir en arrière et faire un switch vers IgG3 car la boucle a été éliminée *
De quoi sont formés les séquences pré-switch ?
correspond à des séquences répétées :
- 10 paires de bases pour Sμ, Sα et Sɛ
- 49 paires de bases pour Sγ répétés sur 1 à 2 kb
* riches en “GC” = motifs de type “hotspots” de mutation → site d’action de l’AID
Modèle proposé pour le mécanisme de switch ?
1 fois le promoteur d’un segment C activé, le transcrit stérile est formé via cette activation et va faire un appariement stable avec le brin d’ADN transcrit (“R-loop”)
Définition de la R loop ?
Boucle d’ADN simple brin formée par hybridation avec un ARN
structure faciliterait l’accès de l’AID à cette région résultant dans la formation de 2 désaminations proches sur des brins opposés qui produirait une cassure double brin
Facteur spécifique du switch ?
AID
pas d’AID = pas de processus d’hypermutation somatique = pas de switch
Facteurs ubiquitaires du switch ?
Uracile glycosylase ou MMR pour la formation d’un site abasique
Quels sont les mécanisme mis en place pour réparer les cassures doubles brin causées par l’AID ?
- Mécanisme NHEJ qui répare ce type d’anomalie
- Besoin de q70, q80, de DNA-PKcs, d’Artemis, XRCC4, ligase IV et de la terminale transférase
Quels sont les facteurs déterminants dans le choix du passage de l’IgM vers IgG ou IgE ?
Activation du promoteur en amont de la région switch cible le mécanisme sur un isotype particulier :
- Active les C immunitaires par LPS → On passe de IgM vers IgG
- Associe le LPS + IL-4 → On passe de IgM vers IgE
Comment passe-t-on d’un centrocyte à un plasmocyte ?
3 étapes :
* Centroblaste : population ayant subi le processus d’hypermutation somatique
* Centrocyte : population ayant subi le switch. Ils sont de différents types : IgA, IgE…
* Différenciation en plasmocytes
* cytokines jouent un rôle très important sur l’orientation d’une cellule switchée vers le plasmocyte. Par exemple, l’INF gamma va donner des plasmocytes secrétant IgG2 ou IgG3*
Impact de l’interaction B (centroblaste)/ THF (LT-helper) sur la recombinaison isotypique ?
- Libération IL-21 par L-Tfh
- IL21 agit sur LB
→ induit l’expression de BCL-6
→ Augmentation de l’expression cMYC
→ Prolifération des centroblastes et passage vers le switch et centrocytes
Impact de l’augmentation de l’expression d’IRF-4 par centrocytes (quelques uns) ?
inhibe l’expression de BCL-6 et de BACH2 → induit augmentation de l’expression de BLIMP-1 → vers la formation de plasmocytes
Conséquence des processus de remaniement des gènes des Ig ?
Translocations d’oncogènes dans les tumeurs :
* c-MYC : lymphomes de Burkitt
* BCL-2 : lymphome folliculaire
* BCL-6 : lymphocytes B larges et diffus
