Sémio chap 3 : Cancer Flashcards
1
Q
Sémiologie médicale
A
- Étudie les signes qui traduisent une modification physiologique anormale (lésion, trouble d’une fonction)
2
Q
Sémiologie du cancer
A
- Complexe et variable : chaque ç du corps peut être à l’origine d’un cancer
- Pratiquement chaque organe peut être le siège d’un cancer
- Chaque type de cancer a une sémiologie propre permettant son identification
- Sémiologie clinique se fait par appareil
3
Q
Cancer
A
- Maladie caractérisée par une prolifération incontrôlée des ç liée à un échappement aux mécanismes de régulation assurant le dév harmonieux de notre organisme
- Maladies multifactorielles : facteurs biologiques ou liés aux comportements individuels et à l’environnement au sens large
- Chaque cancer de chaque patient est caractérisé par son propre ensemble de lésions génétiques
4
Q
Les chiffres du cancer
A
- 1 homme /2 ; 1 femme /3 → cancer diagnostiqué avant 85 ans
- Taux de guérison = 60%
- 350 000 nouv cas / an et 150 000 décès / an
5
Q
Les 4 principaux cancers en France
A
1) Cancer de la prostate
2) Cancer du sein
3) Cancer colorectal
4) Cancer du poumon
6
Q
Facteurs de risque prouvés du cancer du poumon
A
- Tabagisme et tabagisme passif
- Exposition au radon, amiante, R.I
- Exposition professionnelle aux goudrons, chrome et nickel
7
Q
Facteurs de risque prouvés du cancer de la prostate
A
- Âge
- Antécédents familiaux
- Origines ethniques
8
Q
Facteurs de risque prouvés du cancer du sein
A
- Antécédents familiaux
- Gènes de prédisposition
- Nb de cycles menstruels
- Règles précoces
- Ménopause tardive
- Absence de grossesse ou d’allaitement
- Facteurs hormonaux et hyperœstrogénie
- Surpoids
- Tabagisme
- Alcool
9
Q
Facteurs de risque prouvés du cancer colorectal
A
- Âge
- Polype de + d’1 cm
- Antécédents familiaux
- Maladies inflammatoires chroniques étendues
- Maladies génétiques
- Surpoids et comportement alimentaire
- Tabagisme
- Alcool
10
Q
On parle de facteurs de risques prouvés si…
A
- Prouvés par études épidémiologiques
- Associations cohérentes
- Peu de contradictions
11
Q
On parle de facteurs de risques possibles si…
A
Non prouvés par études épidémiologiques (moins cohérentes ou en nb insuffisant)
12
Q
On parle de facteurs de risque non prouvés si…
A
Absence de relation avec le risque de cancers
13
Q
Origines du cancer
A
- Hippocrate a proposé la comparaison tumeur/crabe car certaines tumeurs présentent des prolongements rappelant les pattes du crabe
- On ne parle pas «du» mais «des» cancers : pathologie globale du cancer se présente donc en plusieurs cancers
14
Q
Origine commune/unique des cancers
A
- Le cancer provient d’1 seule ç qui a subit des mutations successives pour donner un clone cancéreux dangereux
- Initiation d’une tumeur cancéreuse est commune ç tous les cancers
- Naissance d’une tumeur est généralement le résultat d’une association de plusieurs événements : mutagènes environnementaux, promoteurs, hérédité, modification épigénétique…
15
Q
Tumeurs primaires et secondaires
A
Tumeurs primaires = néoplasies :
- Bégnine (kyste bégnin) = ø de cancer
- Maligne = cancer est déclaré
Tumeurs secondaires = métastases :
Forcément maligne car elle est issue d’une ç échappée d’une tumeur maligne
16
Q
Détection des tumeurs
A
- On injecte du fluorodésoxyglucose au patient (analogue de glucose qu’utilise la ç comme base énergétique)
- Une forte absorption de ce glucose = ç de la zone détectée ont un fort métabolisme glucidique ce qui implique une forte activité de multiplication = une des caractéristiques des tumeurs
17
Q
Exemple de détection des tumeurs
A
Tomographie aux rayons X + PETSCAN qui détecte absorption de fluorodésoxyglucose radioactifs qui relève les tissus tumoraux (en jaune)
18
Q
Tumeur bénigne
A
= Adénome
- Tumeur primaire qui reste physiquement cantonnée dans l’organe d’origine ; ne traverse pas la LB
- “Néoplasie non invasive”
- Peut être enlevée, ce qui induit la guérison complète du malade
19
Q
Tumeur maligne
A
= Adénocarcinome
- Tumeur qui déborde de son tissu d’origine
- Détruit l’intégralité du canal et sort du tissu
- “Néoplasie invasive”
- Risque d’échappement de ç tumorales dans la circulation sanguine ce qui induit établissements de métastases disséminées dans le corps
20
Q
Invasion des tissus voisins par la tumeur
A
- Si la tumeur primaire s’épanche, prend de l’ampleur et atteint les tissus voisins, il s’agit toujours de la tumeur primaire (Stade T3)
- Si une ç s’échappe et transite par la circulation et va se loger dans le tissu voisin, c’est une tumeur secondaire (métastase) (Stade T4)
21
Q
À propos des mutations
A
- Chez l’Homme, 10^16 divisions cellulaires réalisées au cours d’une vie
- Mutations peuvent se produire spontanément : 10^-6 mutations / gène / division ç ⟹ au cours d’une vie, un gène a 10^10 occasions de subir une mutation lors des réplications de l’ADN
- Mutations peuvent être induites par des agents mutagènes
22
Q
Ç cancéreuse
A
Définie par 2 propriétés transmissibles dont l’association rend le clone cancéreux dangereux le faisant passer de tumeur bénigne à maligne :
- Ç se reproduisent au mépris des restrictions normales de la croissance et de la division ç
- Ç envahissent et colonisent les territoires normalement réservés à d’autres ç
23
Q
Incidence du cancer et l’âge
A
Incidence d’un cancer augmente avec l’âge car accumulation lente de nbreuses mutations dans 1 seule lignée de ç au cours du temps
24
Q
Origine monoclonale des cancers
A
- 1 ç subit 1 mutation qui lui donne un avantage par rapport aux ç normales (↗︎ de la prolifération ou ↘︎ de la mort ç / apoptose)
- Cette ç et sa descendance forment le clone dominant
- Puis une ç du clone dominant subit 1 nouvelle mutation qui lui donne un nouvel avantage par rapport aux autres ç du clone dominant
- Cette ç et se descendance deviennent le nouv clone dominant
- Ce cycle se répète jusqu’à obtenir un clone dominant capable de traverser la LB et envahir d’autres tissus : la tumeur devient maligne
NB : Il est possible de retracer le déroulé du cancer pour en retrouver l’origine
25
Nature de la ç cancéreuse de départ
- Dans la majorité des cas, les ç tumorales viennent des ç souches indifférenciées de la LB car elles ont une durée de vie très longue et peuvent accumuler les mutations
- MAIS toute ç somatique diploïde humaine avec un noyau est potentiellement capable de donner lieu à une tumeur si elle accumule assez de mutations
26
Différence entre ç normale et cancéreuse
Ç normale :
- Noyau dense, condensé
- Organites ç
Ç cancéreuse :
- Noyau irrégulier, décondensé
- Ç à ≠ stades de différenciation si bégnine voire indifférenciées si maligne
- Cytoplasme réduit
- ø organites
27
Rareté du cancer
Pathologie du cancer a une forte incidence, donc elle n'est pas rare
28
Généralités angiogenèse
= formation de néo-vaisseaux
- Seule une tumeur maligne peut enclencher une angiogenèse, mais elle ne le fait pas systématiquement
- Néo-vaisseaux de mauvaise qualité, perméables par endroit et peuvent générer des saignements détectables dans les urines
- Favorise l'échappement des ç cancéreuses mais n'est pas obligatoire pour former une métastase
29
Mécanisme angiogenèse
1) Lorsque le tissu cancéreux a atteint une certaine taille (mm), il se retrouve en hypoxie car centre de la tumeur trop éloigné d'un vaisseau
2) Il mime une blessure (wounding) afin que l'organisme autorise une angiogenèse
3) Facteur HIF-1alpha en tant normal est vite dégradé quand on lui ajoute -OH ; mais en hypoxie il n'est pas modifié et s'accumule dans le cytoplasme
4) Il joue alors son rôle de facteur de transcription et induit l'expression du gène qui code pour prot VEGF
5) VEGF sécrété dans l'espace extraç et se fixe sur Rc des ç endothéliales
6) Sécrétion de PDGF qui active son Rc au niveau péricyte
30
Vaisseaux lymphatiques et cancers
- Au cours du dvpt tumoral, le système lymphatique est considéré dans certains cancers comme la voie primaire de dissémination des métastases
- Dans la pathologie du cancer, il est possible d'observer une lymphangiogenèse (= néoformation de vaisseaux lymphatiques) aux abords d'une tumeur maligne
31
3 étapes du développement d'une métastase et leur niveau de difficulté
1) S'échapper du tissu d'origine : DIFFICILE
2) Voyager à travers la circulation : FACILE
3) Colonisation et croissance dans un site + loin : DIFFICILE
32
Facteurs de risques internes responsables de mutations génétiques
- Vieillissement
| - Prédispositions génétiques
33
Facteurs de risques externes environnementaux responsables de mutations génétiques
- Radiations
- Produits chimiques
- Mode de vie
- Pathogènes
- Agents mutagènes
34
Maladie héréditaire polypose adénomateuse
- Les polypes sont des excroissances se développant dans la lumière du côlon / des tumeurs bénignes (comme les kystes)
- Le côlon fonctionne mais le risque de générer un cancer du côlon est + grand (mutation d’un gène → ç cancéreuse)
35
Agent mutagène
= initiateur tumoral = carcinogènes
- Élément capable d'avoir une action directe de mutation sur les nucléotides de l'ADN des ç somatiques
- En général il s'agit d'un agent physique (UV) ou chimique (insecticide)
36
Promoteur
- Molécule capable de favoriser la multiplication et/ou la survie cellulaire
- Il peut dans certains cas favoriser le processus de cancérisation d'un clone cellulaire
37
Initiateur/promoteur, dans quels cas peut-on avoir un cancer ?
1) Expositions répétées d'un initiateur (accumulation mutations)
2) 1 exposition initiateur + exposition prolongée et massive dans un laps de temps court à un promoteur
38
Initiateur/ promoteur, dans quels cas ne peut-on pas avoir de cancer ?
1) Action du promoteur avant exposition de l'initiateur
| 2) 1 exposition initiateur + exposition promoteur diluée dans le temps
39
Modifications épigénétiques
- Toute modification de l’expression des gènes transmissible lors des divisions ç sans modifications de la séquence d’ADN
- Covalentes mais réversibles et ont lieu à ≠ temps de la vie d’1 ç.
- Interviennent dans la régulation de nbreux événements ç tels que la division ç et la différenciation
- Un événement (mutation) peut perturber le système de régulation de l’épigénétisme
40
Exemples de modifications épigénétiques
- Méthylation des C d’îlots CG au niveau du promoteur et/ou du premier exon
- Modif des histones par (dés)acétylation, (dé)méthylation, (dé)phosphorylation, (dés)ubiquitinylation formant le code des histones
41
Forme des gènes actifs
- Euchromatine décompactée
- ADN déméthylé
- Histones acétylés
42
Forme des gènes inactifs
- Hétérochromatine compacte
- ADN méthylé
- Histones désacétylés
43
Réarrangement chromosomique
- Anomalies de structure des chromosomes -> perte de gènes fonctionnels possible
- Insertions, délétions, translocations, inversions -> modification de la fonction des gènes
44
Exemple de réarrangement chromosomique : chromosome de Philadelphie
- Translocation entraînant production d’un gène (proto-oncogène), fusion aboutissant à la synthèse d’une prot hybride à activité TK
- Une mutation sur ce dernier provoque une prolifération ç incontrôlée
45
Mutations ponctuelles
- La modification d’1 seul gène a lieu du fait d’une mutation dans un ou qq nt de la séquence
- Lors des divisions suivantes la mutation est transmise aux ç filles
46
Gènes critiques du cancer
- Gènes qui reviennent souvent dans la pathologie cancéreuse
- Gènes qui lorsqu'ils sont mutés permettent d'aboutir à une ç cancéreuse assez agressive pour générer une tumeur primaire maligne et ainsi déclarer la pathologie du cancer
47
4 classes de gènes critiques du cancer
- Proto-oncogènes / oncongènes
- Gènes suppresseur de tumeurs
- Gène de réparation de l'ADN
NB : Pour générer un cancer, il n'est pas obligatoire que les 3 types de gènes critiques soient impliqués simultanément
- Gènes de la migration ç que l'on peut associer aux gènes qui engendrent le contact ç-ç (ex : cadhérines)
48
Proto-oncogènes / oncogènes
En condition normale : Stimule la prolifération ç
Ex : gène ERBB 2 et HRAS
Mutation et effet : Pour passer d'un proto-oncogène à un oncogène il faut une mutation activatrice (le rend "sur-actif)
Mutation dominante
Conséquence : Sur-stimulation de la prolifération ç
49
Gène suppresseur de tumeurs
En condition normale : freine la prolifération ; capables d'inhiber la prolifération ç en bloquant le cycle ç
Ex : p53 et Rb
Mutation et effet : Mutation inactivatrice : il ne joue plus son rôle de frein
Mutation récessive
Conséquence : Stimulation de la prolifération ç
50
Gènes de réparation de l'ADN
= gènes impliqués dans le maintien de l'intégrité du génome
En condition normale : Enlève les mutations
Mutation et effet : Mutation inactivatrice : il ne répare plus l'ADN endommagé
Perte de l'expression d'un GST peut être due à des modifications génétiques et / ou épigénétiques
Mutation récessive
Conséquence : Mutations persistent et on observe une instabilité génétique
51
Mécanisme du passage de proto-oncogène à oncogène : mutation de la partie codante
Prot sera modifiée et hyperactive
52
Mécanisme du passage de proto-oncogène à oncogène : mutations du promoteur
Prot sera inchangée mais surproduite
53
Mécanisme du passage de proto-oncogène à oncogène : duplications successives du gène
Prot sera inchangée mais surproduite
54
Mécanisme du passage de proto-oncogène à oncogène : réarrangement chromosomique
- Avec association d'un promoteur actif et du proto-oncogène : prot sera inchangée mais surproduite
- Avec création d'un gène de fusion : prot sera modifiée et hyperactive
55
Exemples de gènes critiques du cancer
- EGFR
- RAS
- RAF
- Cyclines (D1..)
- CDK (4, 6..)
- p53, p21, p15, p16, p 18, p19, p25, p27, p57
- Rb
- ERBB 2, HRAS
- Gène codant pour cadhérines
56
Exemples de gènes critiques potentiels
- MEK
- ERK
- c-jun
- c-fos
57
Exemples de gènes qui ne sont pas des gènes critiques
- SOS1 (ex de GEF)
- GAP
- Gènes impliqués dans l'angiogenèse
- Gènes impliqués dans la motilité
58
La transduction du signal se fait par..
- Protéines adaptatrices : interactions avec d’autres protéines
- Kinases / phosphatases : modifient conformation ; activité
- Petites protéines G : échange et hydrolyse de nt guanyliques
59
Exemple d'effecteurs
- Facteurs de transcription : régulent transcription des gènes
- Régulateurs traductionnels
- Protéines du cytosquelette ou de la MEC : phénomène d’adhésion, de motilité et de dispersion ç
- Canaux ioniques : transmission synaptique
60
Exemples de facteurs venant de l’extérieur de la ç
- Facteurs de croissance
- Hormones
- Facteurs de survie ou de mort
- Cytokines
61
6 grands types de consignes à exécuter (signalisation ç)
- Se reproduire / se différencier : voie de prolifération
- Rester fixée ou migrer : voie de motilité
- Survivre ou mourir : voie de survie ç
62
Signalisation ç et cancer
- Ç cancéreuse génétiquement instable, capable d’explorer les fonctions de l’ensemble du génome et de mettre à profit tout avantage prolifératif ou migratoire
- Toutes les voies évoquées précédemment pourront être altérées.
- Cancer est une maladie de la signalisation ç
63
Mécanismes généraux de l’oncogenèse
- Autosuffisance en facteurs de croissance
- Insensibilité aux facteurs inhibiteurs de la croissance
- Évasion de l’apoptose
- Néo-angiogenèse
- Invasion ç et la formation de métastases
- Potentiel réplicatif illimité
64
À propos des FC/RTK et le cancer : Cibles pharmacologiques
- Piègent les FC dans le milieu extra-ç : AC monoclonal humanisé (=Bévacizumab) dirigé contre un FC et dont l’action anti-angiogenèse est mise à profit dans le traitement des cancers colorectaux
- Ciblage des Rc au niveau extra-ç par un AC monoclonal ou au niveau intra-ç par une petite molécule inhibitrice (ITK) de l’activité TK du Rc
65
À propos des FC/RTK et le cancer : Altérations oncogéniques
- Mutations ou sur-expression de FC peuvent probablement jouer un rôle important dans l’oncogenèse mais cela a rarement été démontré
- En revanche, RTK constituent le + grand nb de proto-oncogènes et sont les principales cibles pharmacologiques/thérapeutiques en cancérologie
66
Facteurs de croissance
Polypeptides transmettant des messages pour provoquer le déclenchement d’une mitose
67
3 modes de sécrétion de FC
Sécrétés par de nbreux types ç et agissent le + souvent à faible distance de leur origine :
- Paracrine : au voisinage de la ç qui les a produits
- Juxtacrine : sur la ç liée par jonction serrée à la ç qui les a produits
- Autocrine : sur la ç même qui les a produits
68
RTK
- 1 seul domaine transmembranaire
- 1 partie intra-ç portant l’activité catalytique
- 1 partie extra-ç très variable d’une famille à une autre
- Mode d’activation passe par dimérisation du Rc permettant l’autophosphorylation de résidus tyrosine du domaine intra-ç
69
Protéines à domaine SH2 ou PTB
Reconnaissent de façon très spécifiques les ≠ tyrosine-P du RTK activé par le FC
70
Protéines à domaine SH2 ou PTB : phosphorylées
- Tyrosines kinases cytoplasmiques (SRC, JAK)
- Tyrosines phosphatases (SHP1,
- Hydrolases (PLC𝛾)
- Protéines adaptatrices (docking proteins)
71
Protéines à domaine SH2 ou PTB : non phosphorylées
Protéines cytoplasmiques adapatatrices :
- GRB2 dans la voie des MAPK
- p85 ou PI3KR1 dans la voie des PI3K
72
Principales voies de transduction activées par le système FC/RTK
- Voie des MAPK
| - Voie des PI3K
73
Voie des MAPK : fonctionnement
1) EGF (=FC) -> RTK
2) Dimérisation -> autophosphorylation résidus tyrosines du domaine intra-ç
3) Reconnaissance tyrosine-P par GRB2 (= prot à domaine SH2)
4) Protéine d'échange SOS1 (=GEF) échange GDP en GTP de Ras -> activation module "RAS-RAF-MEK-ERK"
5) Ras-GTP devient Ras-GDP par hydrolyse de Ras favorisée par GAP = prot facilitatrice
NB : Même si GAP peu fonctionnelle, l'hydrolyse par RAS se fait toujours !
74
Voie des MAPK : aboutissement
Aboutit à 2 événements :
- Activation de facteur de transcription en lien avec la multiplication ç comme ELK1 (=protéine MAP)
- Activation de kinases MK impliquées dans la prolifération et l'adhésion des ç
Ces deux types de prots sont les "substrats des MAP kinases" car elles sont présentes dans le cytoplasme sous forme inactives et c'est la phosphorylation par la MAPK qui les activent
75
Exemples de facteurs de transcription parmi les substrats des MAPK
- ELK1
- ETS
- FOS
- JUN
- MYC
- SP1
La plupart sont des proto-oncogènes impliqués dans la régulation du cycle ç
76
Exemples de kinases de la famille MK parmi les substrats des MAPK
- RSK
- MSK
- MNK
77
Altérations oncogéniques de la voie des MAPK
- La voie des MAPK est l’une des grandes voies de l’oncogenèse
- Elle contient pls oncogènes et GST
- L’altération de ses acteurs peut donc évidemment induire des cancers
78
Altérations oncogéniques de la voie des MAPK : GRB2 et SOS1
Ne semblent pas subir de mutations oncogéniques
79
Altérations oncogéniques de la voie des MAPK : RAS
- 3 isoformes : K-RAS, H-RAS, N-RAS
- Conserve ses propriétés de se lier au GDP, de permettre l’échange GDP-GTP, de reconnaître et de recruter à la mb une protéine RAF
- MAIS elle devient incapable de remplir sa fonction enzymatique intrinsèque = cliver le GTP en GDP : elle reste donc active en permanence sous sa forme RAS-GTP => prolifération en permanence
- Une des protéines les + fréquemment mutées dans les cancers humains
80
Altérations oncogéniques de la voie des MAPK : RAF
Souvent impliquée dans l’oncogenèse
81
Altérations oncogéniques de la voie des MAPK : MEK et ERK
ø mutations activatrices connues mais peuvent être impliquées dans les cancers du fait de leur trop forte phosphorylation par une kinase mutée
82
Lésions de l'ADN et cancer
- L’impossibilité de réparer des lésions de l’ADN conduit normalement à la mort ç SAUF s’il existe déjà des mutations dans les gènes gérant l’apoptose ce qui rend certains mécanismes de réparations déficients dans certains cancers
- Le fait de tolérer des lésions caractérise l’instabilité génomique des ç cancéreuses, ce qui participe aux mécanismes de l’oncogenèse
83
Autres voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse
- Voie de la PI3K
- Voies du contrôle du cycle ç
- Voies de contrôle de l’apoptose
- Signalisation par l’oxygène et l’oxyde nitrique
- Voies de contrôle de la réplication et de réparation de l’ADN
84
Voies de contrôle du cycle ç : protéine p53
- Protéine clé de l’oncogenèse
- Condition normale : permet l’arrêt du cycle ç en activant p21 et en bloquant le complexe « cycline + CDK » afin de permettre la réparation de l’ADN
- Si ADN trop endommagé, elle peut aussi faire entrer la ç en apoptose via NOXA et PUMA, (protéines pro-apoptotiques)
- p53 mutée dans près de 50% des cancers (GST)
- Son invalidation évite à la ç d’entrer en apoptose
- Son inactivation induit une instabilité génétique propice à l’établissement d’un cancer
85
Combien de stades pour T ?
```
Tx
T1
T2
T3
T4
```
86
Combien de stades pour N ?
```
Nx
N0
N1
N2
N3
```
87
Combien de stades pour M ?
Mx
M0
M1 (=> S4)
88
Combien de stades pour S ?
```
S0
S1
S2
S3
S4 (=> M1)
```
89
Tx
- Tumeur primitive ne peut pas être étudiée
| - ⚠️ Donc on ne peut pas dire qu’il n’y ait pas de tumeur
90
T0
Il n’y a pas de tumeur primitive
91
T1
Atteinte très limitée
92
T2
Atteinte + importante (en général, la taille dépasse 2 cm)
93
T3
Atteinte des TC voisins (fixité)
94
T4
Atteinte des organes voisins
95
Nx
Il n’est pas possible de statuer sur les ganglions
96
N0
La recherche de ganglions satellites est négative
97
N1
Atteinte minime ganglionnaire des ganglions proximaux
98
N2
Atteinte majeure ganglionnaire des ganglions proximaux
99
N3
Atteinte des ganglions au delà des ganglions proximaux
100
Mx
Il n’y a pas d’éléments permettant de statuer sur les métastases
101
M0
Il n’y a pas de métastases à distance
102
M1
Il existe une ou des métastases à distance
103
S0
Cancer in situ (non invasif), la tumeur n’est pas maligne
104
S1
- Invasion très localisée, sans métastases à distance
| - La tumeur sort de la LB mais pas au niveau conjonctif ni musculaire
105
S2
- Extension limitée localement et/ou atteinte ganglionnaire satellite minime
- Formation de néo-vaisseaux
106
S3
- Atteinte locale importante et/ou atteinte ganglionnaire satellite majeure
- Formation de néo-vaisseaux
107
S4
- Tumeur avancée localement et/ou métastases à distance
| - Seul stade où des métastases ont été mises en évidence (M1)
