Dissolution simple ou accélérée par agitation Dissolution extractive

PRODUIRE part 2 Flashcards by suz tail

Exemple : stabilité de l’insuline

problematique

L’insuline est relativement instable en solution aqueuse

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Exemple : stabilité de l’insuline

principale dégradation

Des réactions d’hydrolyse
• principalement la désamination = perte un groupement amine ce qui entraîne
-> la libération d’ammoniac (NH3) : très toxique pour la
cellule
-> formation d’un mélange d’isoaspartate et de
dérivés d’aspartates.
Des mécanismes de polymérisation
• interaction de molécules entre elles pour former des molécules de taille plus élevée

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Exemple : stabilité de l’insuline

influence pH

Les préparations d’insuline sont réalisées en milieu neutre
afin de diminuer la vitesse de sa dégradation par hydrolyse
ou par polymérisation.
• Les réactions de désamination sont largement accélérées
en milieu acide.
• La réaction de polymérisation sera favorisée à pH basique.

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production des médicaments
etablissement parmaceutique
2 modes de preparation de médicament

• préparation expérimentale 
-> destinée au développement
préclinique et lots cliniques
• production industrielle 
-> stade de la commercialisation

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production des médicaments
etablissement parmaceutique
qualité pharmaceutique

• Elle répond à des normes de qualité garanties par un
Pharmacien responsable
• Elle est soumise à l’inspection de l’ANSM et respecte les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
• La qualité pharmaceutique est un enjeu de santé publique : risque sanitaire, risque de contrefaçon

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production des médicaments
Le pharmacien hospitalier et d’officine
3 types de preparation

Les pharmaciens effectuent des préparations:

• officinales, magistrales, hospitalières

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production des médicaments
Le pharmacien hospitalier et d’officine
condition

Dans le respect des Bonnes Pratiques de Préparation (BPP)
Les dispositions relatives à la pharmacovigilance sont applicables
Seuil maximal de préparation : 300 unités par lot

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production des médicaments

opérations pharmaceutique

• De nombreuses opérations interviennent dans la
fabrication des médicaments:
• Broyage ou pulvérisation
• Mélange
• Granulation
• Dissolution
• Filtration
• Stérilisation, ....
Objectif : 
- Stabilité de la substance active
- Essais conformes sur la forme pharmaceutique

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Dissolution

• Principes:

• Permet de diviser une substance à l’état moléculaire au sein d’un liquide (solvant) : une solution homogène (aqueuse le plus souvent, plus rarement alcoolique, autres solvants généralement
bannis)

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Dissolution

2 types

Dissolution simple ou accélérée par agitation

* Dissolution extractive

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• Dissolution extractive

pour matières premières origine végétale ou animale par un solvant (résidu insoluble = marc)
≠ types
• macération (température ambiante)
• infusion (température ébullition)
• décoction (température ébullition constante)
• digestion (température chaude),
• lixiviation=percolation

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formes pharmaceutique concerne par la dissolution

gouttes buvables, sirops, préparations

parentérales, ophtalmiques,….

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opération de filtration

principes

• Sert à séparer les particules solides insolubles d’un liquide
• Le fluide liquide obtenu est le filtrat
• Une surface filtrante est une paroi généralement poreuse
• La rétention de particules se fait par
- criblage : tte particule taille > pore sont retenus
- adsorption : retention particules taille < pores par affinite avec les matériaux du filtres

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Filtration

• Caractéristiques d’un filtre

Porosité, débit, épaisseur
• Porosité max des filtres d’une filtration clarifiante : 0,45 μm
• Porosité max des filtres d’une filtration stérilisante : 0,22 μm

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Filtration

nature materiaux

fibres naturelles cellulose ou

synthétiques acétate de cellulose, nylon, verre fritté

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Filtration

appareils

entonnoirs avec papier filtre ou dispositifs à usage unique (filtres seringues) à l’officine, dans l’industrie filtres presses ou sous pression.

Opération de stérilisation

principes

Détruit les micro-organismes vivants : niveau assurance stérilité (NAS) = 10-6
Un produit stérile satisfait à l’essai de stérilité décrit à la Pharmacopée Européenne = recherche de l’absence de germes vivants par ensemencement dans milieu de culture ou filtration sur membrane stérilisante et ensemencement de la membrane.

Opération de stérilisation

objets ou préparation concernés

dispositifs médicaux (méthodes particulières), préparations pour usage parentéral, préparations ophtalmiques (collyres, pommades),…

≠ technique stérilisation

Produits stérilisables dans leur conditionnement définitif

Stérilisation par la chaleur humide : autoclave 121°C/15 min ou si impossible autre valeur en conformité avec note explicative européenne et NAS
Stérilisation par chaleur sèche : Etuve 160°C/120 min (> 160°C pour flacons en verre,…)

≠ technique stérilisation

Produits non stérilisables dans leur conditionnement définitif

produits thermosensibles
• Stérilisation par filtration pour les liquides ou les gaz : 0,22μm,
• Préparation aseptique : hotte à flux d’air laminaire, isolateur, zone à empoussièrement contrôlée

choix du mode de stérilisation

Instabilité Chimique et physique de l’insuline

– Oxydation augmentée par la température
– Hydrolyse augmentée par la température
– Sensibilité à la température
=> stérilisation par la chaleur impossible
La stérilisation des formes injectables liquides d’insuline nécessite :
-soit une filtration stérilisante avec une répartition aseptique
-soit une fabrication et une répartition aseptiques

choix du mode de stérilisation

Filtration stérilisante

Méthode contraignante et coûteuse
Valable pour toute SOLUTION ne pouvant pas résister à la chaleur (SA thermosensible)
≠ etapes :
1) La SA et les excipients sont dissous dans le véhicule
2) Filtration clarifiance pour obtenir une solution limpide
3) Filtration stérilisante pour obtenir une solution stérile
4) stérilisation des récipients
5) répartition aseptique du liquide stérile dans ces récipients stériles pour conserver la stérilité de la solution

choix du mode de stérilisation

fabrication aseptique

Méthode encore plus contraignante et coûteuse
Valable pour toute formulation non filtrable et non autoclavable (suspension, SA fragiles comme protéines)
≠ etapes :
1) Sterilisation des different elements mais pas du principe actif car cela n’est pas possible ( excipient, vehicule, recipient)
2) introduction des elemnts dans des locaux stériles et manipulés avec du matériel stérile pour réaliser 3 opérations (dissolution aseptique, filtration clarifiante aseptique, repartition aseptique)

BPF : zones à atmosphères contrôlées (ZAC)

Classe A

Points où sont réalisées des opérations à haut risque (point de remplissage, ampoules et flacons ouverts, etc.). Les systèmes de flux d’air
laminaire doivent délivrer de l’air circulant à une vitesse homogène dans les
systèmes non clos. Le maintien de la laminarité du flux doit être démontré et
validé.

BPF : zones à atmosphères contrôlées (ZAC) | Classe B

Pour les opérations de préparation et de remplissage aseptiques, cette classe constitue l’environnement immédiat d’une zone de travail de classe A

BPF : zones à atmosphères contrôlées (ZAC) | Classe C et D

Zones à atmosphère contrôlée destinées aux étapes moins critiques de la fabrication des médicaments stériles.

BPF : zones à atmosphères contrôlées (ZAC) | Préparation aseptique

Réalisé dans une zone de classe A, la plus contraignante • zone elle meme instaurée dans une zone de classe B - Differnete etape de la preparation 1) intro des matieres premires stériles, si possible, du matériel stérile et des articles de conditionnement primaire stérilisées par chaleur sèche 2) préparation 3) Répartition et sertissage (= fermeture) avant de sortir de sa zone

BPF : zones à atmosphères contrôlées (ZAC) | Traitement de l'air

- filtration en utilisant des filtres absolu de type HEPA • retenant les + fines particules de micro organisme - exposition de la salle aux rayonnement UV - Utilisation de surpressions afin que l'air d'une zone a atmosphere plus controlée ne puisse pas pénétrer dans une zones atmosphere moins controlee • l'air d'une zone classée A part vers la zone B puis de la zone B vers la zone C etc mais l'air ne peut jamais aller dans l'autre sens

Formes galénique d'insuline commercialisé | tres diverses

Formes selon la durée, l'effet max et le délai d'action recherchée Insuline normales, insulines + rapide ou + lente • exemple de la Neutral Protamine Hagedorm (NPH) qui est une insuline d'action intermédiaire c.a.d entre insuline dite normale et lente • insuline normale a une urée d'action d'environ 6h

Formes galénique d'insuline commercialisé Ex d'insuline rapide •solvant principale : • Acide fort/base forte (pour ajustement du pH) : • Tampon : • Stabilisants : • conservateur anti-microbien :

- sous forme de solution injectable en style prérempli - excipient : • Eau PPI : solvant principale • Acide chlorhydrique/Hydroxyde de sodium : Acide fort/base forte (pour ajustement du pH) • Phosphate disodique heptahydraté : Tampon • Glycérol et Oxyde de zinc : Stabilisants • Métacrésol : conservateur anti-microbien

Exemple de préparation d'une forme retard d'insuline

Afin d’éviter la préparation aseptique, procédé particulier : • Préparation de 2 solutions : une solution acide d’insuline avec le sulfate de protamine et une solution tampon à pH 9. • filtrations stérilisantes séparées des deux solutions. • mélange des deux solutions pour obtenir un mélange d’insulines de pH 7,3 d’où la cristallisation. Cette suspension injectée, on a un relargage très lent de l’insuline car elle est peu soluble au pH de 7,3. Cette suspension (contient des particules > 1 μm) ne peut pas être administrée par voie IV (risque d’obturation des vaisseaux sanguins).