EXTRAIRE ET SYNTHETISER PART 3

Question 1

Les bigandine

voie de découverte

Answer 1

la nature devient une source d’inspiration

Question 2

Les bigandine

etapes de la decouverte

Answer 2

• Découverts à partir de l’action hypoglycémiante de galégine (Galega officinalis)
  • Possède une fonction guanidine
• Autre curiosité: métabolisme de l’arginine
  • Formation de l’agmatine qui possède également une fonction guanidine
  => Point commun entre la galégine et l’agmatine: présence d’une fonction guanidine

Question 3

agmatine chaine

Answer 3

NH2
CH2
CH2
CH2
CH2
NH
C = NH
NH3

Question 4

les bigandines

synthese

Answer 4

Années 1920: synthèse des bi-guanidines (= 2 guanidines) et biguanides
• A l’image de Ia Metformine = diméthylbiguanide

Question 5

les bigandines

effets

Answer 5

Hypoglycémie par:
• Augmentation de la pénétration intracellulaire du glucose
• Diminution de l’absorption intestinale du glucose
• Diminution de la production hépatique du glucose

Question 6

mecanisme d’action de la metformine

observation

Answer 6

• Diminution de la résistance à l’insuline
• Augmentation de l’insulinosensibilité et de l’utilisation du glucose par les tissus périphériques
  • Foie
  • Muscles squelettiques
• Diminution de la production hépatique de glucose

Question 7

mecanisme d’action de la metformine

sur le plan biochimique

Answer 7

• Inhibition directe de l’enzyme glycérol-3-phosphate-déhydrogénase mitochondriale
  • Servant à la transformation du DHAP en G3P
  Voie de la glycolyse
• Inhibition indirecte de la lactate déhydrogénase
  • Intervenant dans l’équilibre lactate-pyruvate
  Conséquences.
  • Augmentation du lactate dans la circulation sanguine
  • Diminution de la néoglucogénèsP

Question 8

les sulfamide hypoglycemiant

voie de découverte

Answer 8

effet secondaire ont ouvert un voie vers de nvl strategies thérapeutique

Question 9

les sulfamide hypoglycemiant

etape de la decouverte

Answer 9

1935 . le sulfanilamide a une activité antibactérienne
• G. Domagk, Prix Nobel de Physiologie ou de médecine, 1939
Parmi les effets secondaires des sulfamides antibactériens, on retrouve une action hypoglycémiante0
Stratégie: amplification d’un effet secondaire des sulfamides antibactériens0

Question 10

les sulfamide hypoglycemiant

synthese du tolbutamide

Answer 10

Obtenue par:
• Conjugaison du sulfanilamide avec la galégine
• Pharmacomodulation : opération de bioisostérie
-> Consistant à remplacer le NH de la fonction guanidine en oxygène O pour donner une fonction urée

Question 11

les sulfamide hypoglycemiant

mécanisme d’action

Answer 11

Action insulinosécrétrice
• Par blocage des canaux potassiques des
cellules ß des îlots de Langerhans
Même mécanisme d’action pour la famille des glinides

Question 12

les glinides

voie de decouverte et synthese

Answer 12

• Pharmacomodulation permettdnt de découvrir de nouvelles familles de médicaments
• Molécules issues de la pharmacomodulation autour des sulfamides hypoglycémiants

Tolbutamide -> gliclazide -> nateglinide -> Repglinide

Question 13

passage en gliclazide

Answer 13

DIAMICRON
Augmentation de la taille du substituant de l’azote Complexification du
pharmacophore

Question 14

passage en Nateglinide

Answer 14

STARLIX
Augmentation de la taille du substituant
Simplification du pharmacophore
Bioisostérie, isomérisation

Question 15

passage en Repaglinide

Answer 15

NOVONORM
Aromatisation de substituant
Substitution
Remaniement fonctionnel

Question 16

les inhibiteur des alpha glucosidases

voie decouverte

Answer 16

Mimer la nature0

Question 17

les inhibiteur des alpha glucosidases

role de l’enzyme alpha glucosidases

Answer 17

Enzyme spécifique qui coupe la liaison 1,4 des polymères de glucose
- conduit a la liberation des unités de glucose
Son inhibition laisse le glucose sous forme polyholosidique
• Bloque la libération de glucose

Question 18

inhibiteur alpha glucosidases
mécanisme d’action
Exemples d’inhibiteurs

Answer 18

- Utilisation de polyholosides 0 pour bloquer l'a,-glucosidase
• Diminution de la production de glucose
- Exemples d'inhibiteurs
• Acarbose 
• miglitol

Question 19

Les incrétinomimétique

incétines

Answer 19

• Hormones sécrétées par les cellules intestinales du duodénum après une prise alimentaire
• 2 types:
  • Glucose dependent insulmotroptc polypeptide (GIP)
  • Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)
  Durée d’action très courte car détruit par la dipeptyl peptidase-4 (DPP-4)
• 2 fonctions :
  • Stimulation de la sécrétion d’insuline
  • Diminution de la sécrétion de glucagon

Question 20

mecanisme action des incrétinomimétique

Answer 20

• Inhiber la DPP-4

- Ou mimer le GLP-1

Question 21

inhibiteur de la DPP4

Answer 21

• Sitagliptine (JANUVIA®, 2006)
• Dérivés de Id proline ·
  • Vildagliptine (GAL VUS®)
  • Saxagliptine (ONGLIZA®, KOMBOGLYZE® + metformine)

Question 22

Analogue du GLP1 resistant a la DPP4

Answer 22

• Inspirés de l’exendine-4
  • Peptide naturel de 39 AA
  • Isolé dans le venin d’un lézard américain: le monstre de Gila (Heloderma suspectum)
  • A donné lieu à des analogues du GLP-1 utilisés dans le traitement du diabète de type Il
• Exemple : l’exenatide
  • Peptide synthétique de 39 AA
  • Identique à la molécule naturelle exendine-4
  • Présentant 50% d’analogie avec. le GLP-1 humain

Question 23

les glifozines

effet

Answer 23

diminution de la résorption du glucose au niveau rénal
• en inhibant le transpoteur SGLT-1/2 (prot spe)
Ex : Dapaglifozine obtenue par pharmacodulation de la Phlorizine

Question 24

les glifozines

mecanisme d’action au niveau du nephron

Answer 24

Cible : transporteir SGLT-2
• dont le rôle est de resorber le glucose
• localise au niveau du tubule proximal
Inhibition de transporteur SGLT-2
• diminution de la resorbation du glucose dans la circulation
• Augmentation de l’élimination du glucose par excretion
• diminution de la glycemie