CIBLE ET MECANISME D'ACTION Flashcards
La notion de cible
- vient du Dr. Pau Ehrlich (Prix Nobel 1908)
- «Les substances n’agissent pas si elles ne sont pas fixées»
- L’effet d’un médicament est la conséquence de sa liaison avec une cible moléculaire
- notion de reconnaissance et d’affinité entre le médicament et sa cible
schema g cible
Substance (médicament )-> Cible moléculaire -> Voie de signalisation -> Réponse cellulaire
différentes cibles moléculaires
-plus de 2800 substances actives pour 300 cibles
principales cibles moléculaires :
- 40% récepteurs membranaires
- 10 % récepteurs nucléaires
- 25 % les enzymes
- 15 % des canaux anioniques et transporteurs
- 10% d’autres types de cibles.
notion de recepteur
- protéine située à la surface des cellules (récepteur membranaire) ou dans le noyau (récepteur nucléaire)
- fixe une molécule specifique
ex mol spe: neurotransmetteur, hormone, medicament
notion de ligand
toute molécule capable de se fixer a un recepteur
neurotransmetteur ou neuromediateur
- secrétés par les neurones.
- action de courte durée
- courte distance du lieu de sécrétion.
EX:
noradrénaline
de l’acétylcholine
de la dopamine
de la sérotonine
de l’histamine
de la glutamate
de GABA
de neuropeptides.
Hormone
- secrétées par des cellules endocrines ou dans le compartiment sanguin.
- molécules circulantes
- une durée d’action longue
- agissent à distance du lieu de sécrétion
On retrouve par exemple : l’adrénaline, les hormones thyroïdienne
hormones locales ou autacoïdes
- secrétées par des cellules non neuronales.
- durée d’action courte
- à faible distance du lieu de sécrétion.
Par exemple : les prostaglandines libérées par l’endothélium des vaisseaux et qui agissent sur muscle lisse vasculaire.
Agoniste naturel
- agoniste naturel endogène
- voie de signalisation à l’origine de la réponse cellulaire qui induit cet effet biologique peut faire intervenir :
• une activation/ inhibition d’enzyme
• une ouverture/ fermeture des canaux ioniques
• une modulation des canaux ioniques
• la transcription de l’ADN.
Agoniste complet
Un agoniste complet est une molécule capable de se lier au récepteur et le stimuler. L’amplitude de l’effet biologique est égale à l’amplitude de l’agoniste naturel.
Agoniste partiel
Un agoniste partiel est un composé qui se fixe au récepteur et le stimule. Cependant l’amplitude de l’effet biologique est inférieure à celle induite par l’agoniste naturel.
Un antagoniste neutre
Un antagoniste neutre se lie au récepteur mais ne le stimule pas. Il n’a pas en lui-même un effet biologique, mais il s’oppose à la liaison de l’agoniste et bloque son accès diminuant ainsi la réponse induite par l’agoniste .
Un agoniste inverse
- se lie au récepteur et le stimule
- Son effet est opposé à celui de l’agoniste naturel.
- notion agoniste inverse fait intervenir notion de récepteur avec activité constitutive ( activité du récepteur en absence de liaison avec l’agoniste ).
- entraîne un changement de configuration du récepteur avec pour conséquence une diminution de l’activité constitutive + une reponse bio inverse
ex agoniste inverse
exemple : certains récepteurs à l’histamine ou au GABA :
i. Un benzodiazépines agoniste a un effet thérapeutique, anticonvulsivant et myorelaxant
ii. Un benzodiazépines agoniste inverse a un effet inverse anxiogène, convulsivant et contracturant.
caracteristique canaux ionique
-perméabilité ionique sélective
- peuvent être activés, bloqués ou modulés, voici quelques exemples :
• Bloqueurs de canaux ioniques : la nifédipine ferme le canal calcique. C’est un médicament antihypertenseur.
• Activateurs des canaux ioniques : le nicorandil ouvre les canaux potassiques KATP. C’est un médicament anti-angoreux.
deux types canaux ionique
Canal ligand dependant
- associés à un récepteur
- leur ouverture dépend de la stimulation du récepteur par un agoniste
- > entrée d’ions et la réponse cellulaire.
Canal potentiel dependant
- présents dans la membrane
- dépendants du potentiel membranaire
- ouverture est conditionnée par une différence de potentiel membranaire
- > entrée d’ions et la réponse cellulaire.
Les enzymes
Substrat naturel
- liaison d’un enzyme à son substrat naturel entraîne la production d’un métabolite capable d’exercer un effet physiologique.
- exemple la liaison de l’acide arachidonique à la cyclo-oxygénase permet la production des prostaglandines provoquant ainsi une réaction inflammatoire
Les enzymes
Inhibiteur
- substrat exogene analogue du substrat naturel
- inhibiteur se fixe sur l’enzyme (liaison reversible ou non)
- il bloque o’acces a l’enzyme (empeche substrat naturel)
- la reaction substrat inhibiteur inhibe la réaction enzymatique
- exemple : aspirine inhibe cyclo-oxygenase -> effet anti-inflammatoire
Les enzymes`pro drogue
- composés qui nécessitent une réaction enzymatique pour libérer le métabolite actif
- La liaison de l’enzyme à la prodrogue (forme inactive) entraîne la production d’un métabolite actif
- Par exemple
liaison de la simvastatine à la carboxy-estérase -> production de la simvastatine acide : metabolite actif -> inhibition HMG-CoA-réductase -> effet hypolipémiant.
les enzyme Faux substrat
- production d’un métabolite anormal.
Exemple,
la dopa-décarboxylase se lie à l’α-méthyldopa pour produire la α-méthyldopamine -> production de la α-méthylnoradrénaline -> action antihypertensive
gliptine :
inhibiteurs enzymatiques de dipeptidyl- peptidase-4 (DPP-4)
role DDP 4
DPP-4 dégrade le Glucagon like peptide -1 (GLP-1). GLP-1 est une hormone produite par l’intestin (incrétine), qui fait augmenter la sécrétion d’insuline après le repas Elle a un effet hypoglycémiant. Par conséquence, l’inhibition de DPP-4 fait augmenter les concentrations de GLP-1, il y aura ainsi un effet hypoglycémiant augmenté
2 gliptine antidiabetique
a. Sitagliptine : inhibiteur compétitif
b. Vildagliptine : c’est un «substrat lent» qui se fixe sur la DPP-4 par une liaison forte, avec une transformation lente du substrat : C’est équivalent d’une inhibition
role transporteur
La plupart des ions et molécules organiques sont insolubles dans les lipides membranaires et/ ou sont de taille trop importante pour traverser les membranes plasmiques. Ils ont besoin alors d’emprunter des transporteurs. Le transporteurs sont des protéines présentant des sites de reconnaissance pour les différentes molécule.
transporteurs, substrats ,
Le transport normal d’une molécule se fait en plusieurs étapes : tout d’abord une liaison de la molécule à la face externe de la membrane, suivi d’un changement de conformation du transporteur puis d’ une migration et libération de la molécule du côté de la face interne de la membrane.
transporteurs inhibiteurs
Un inhibiteur se fixe sur le transporteur et bloque le transport de la molécule.
Par exemple,
les Inhibiteurs du Sodium /Glucose Co-Transporter-2 (SGLT-2 inhibiteurs ou glifozines). Ils bloquent la réabsorption du glucose et Na+ dans le tube contourné proximal rénal et favorise ainsi son excrétion urinaire (glycosurie). Ils sont indiqués dans le diabète type 2. (effet hypoglycémiant).
transporteurs faux substrats
Le transporteur peut concerner aussi un faux substrat c.à.d. un composé exogène. Par exemple : l’amphétamine «emprunte» le transporteur de la noradrénaline pour rentrer dans les neurones
Les récepteurs membranaires
Ils incluent différentes classes : les Récepteurs Couplés à une Protéine G (RCPG), les récepteurs canaux (ionotropiques) et les récepteurs enzymes couplés à une activité enzymatique. D’une façon générale, les récepteurs membranaires comportent: un domaine extracellulaire comportant le site de liaison pour le ligand, un domaine transmembranaire et un domaine intra-cellulaire.
structure rece prot g
7 hélices α transmembranaires reliées par des boucles extra- et intracellulaires. Le domaine N-terminal(NH2)se trouve du côté extracellulaire et le C-terminal (COOH) se trouve du côté intracellulaire.
different prot g
Il existe > 700 types de RCPG et leurs stimulis sont très variés (neurotransmetteurs, ion Ca stimuli sensoriels, lipides, peptides, hormones, etc…)
prot g et cible medicament
les RCPG représentent 25% de l’ensemble des cibles de médicaments ( agoniste set antagonistes). Quelques exemples :
• Salbutamol: c’est un agoniste du récepteur β2 adrénergique qui induit une dilatation bronchique indiqué dans le traitement de l’asthme.
• Acébutolol: c’est un antagoniste du récepteur β1adrénergique cardiaque (β- bloquant)utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle.
mecanisme action prot g
liaison du médiateur au récepteur
- > l’activation d’une protéine G
- > activer une protéine effectrice ( enzyme ou canal ionique)
- > provoquer la production de messagers intracellulaires ou second messagers ( ions, AMPcyclique …),
- > activer des voies de signalisation
- > réponse cellulaire.
Le récepteur GLP-1
liaison mediateur-GLP1
- > activation Gs
- > activation adenylate cyclase
- > augmentation AMPc
- > activation voie signalisation
- > reponse cellulaire
Le récepteur GLP-1 dans le pancreas
augmentation AMPc
- > activation PKA
- > activation transcription genique ou niveau nucléaire
- > augmentation insuline
- > baisse glycemie
le recepteur GABA B
liaison mediateur-GABA B
- > activation Gi
- > inhibition adenylate cyclase
- > baisse AMPc
- > activation voie signalisation
- > reponse cellulaire
le recepteur GABA B dans le systeme nerveux
- baisse AMPc
- PKA pas active
- pas de phospho
- augmentation permeabilité K+
- baisse potentiel d’action
- baisse excitabilité neuronale
Le récepteur α1
meca g
liaison mediateur-α1
- > activation Gq
- > activation phospholipase C
- > augmentation IP3 + ADG
- > activation voie signalisation
- > reponse cellulaire
Le récepteur α1
dans muscle lisse
augmentation IP3
liberation Ca 2+
activation kinase des chaines legeres de la myosine
contraction
