PHARMACOCINETIQUE Flashcards
DEFINITION pharmacocinétique
- La Pharmacocinétique (PK) est l’étude du devenir d’une substance active (SA) contenue dans un médicament en fonction du temps dans un système (biologique) auquel il a été administré
- La PK nécessite donc le dosage de la SA dans les milieux biologiques par exemple : sang, plasma, urines, tissus, autres liquides de l’organisme (LCR) ,…
PK au plan qualitatif
la PK d’une SA d’un médicament décrit 4 phases selon l’acronyme A D M E A pour Absorption D pour Distribution M pour Métabolisme E pour Excrétion
PK au plan quantitatif
la PK d’une SA contenue dans un médicament est décrite par le calcul des paramètres pharmacocinétiques caractérisant les différentes phases de son Absorption, Distribution et Elimination.
relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
PK
La pharmacocinétique (Pk) est considérée comme l’effet de l’organisme sur le médicament,
Elle concerne :
• cible
• concentration
relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
PD
la pharmacodynamie (PD) qui décrit l’effet du médicament sur l’organisme (réponse thérapeutique, toxicité).
Elle concerne
• cible
• sites d’action
place de la pharmacocinétique dans le dvlpmt des medicaments
La pharmacocinétique est établie de manière précoce au cours des phases de développement du médicament, c.à.d. dès la phase du développement préclinique, lors des études in vitro , les approches in silico et les études in vivo sur les animaux, en passant par les phases I, II et III du développement clinique (études chez l’Homme) et se poursuit même après la mise sur le marché du médicament. Par ailleurs, pour chaque médicament, la monographie ou résumé des caractéristiques du produits (RCP) précise les propriétés pharmacologiques du médicaments (paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques).
Voie IV bolus
principe
Après une intraveineuse (IV) bolus, la totalité de la dose administrée est délivrée directement dans la circulation sanguine de manière instantanée (injection dans une veine →cœur droit→poumons →cœur gauche→circulation générale). La concentration à l’origine correspond à 100% d’absorption.
Voie IV bolus
evolution au cours du temps
T=0 : uniquement dans la seringue
• injection ds la veine du bras gauche par ex
• recueil du sang dans la veine droite pour doser le medicament en f(t)
T=1min substance active au niveau du coeur
T=5min : SA dans l’ensemble de l’organisme
• notamment ds l’intestin et le foie
Voie IV bolus
phase de distribution
definitions
La distribution d’un médicament intervient une fois dans la circulation sanguine.
Elle représente:
• le devenir de la SA dans le sang (Distribution Systémique)
• le passage de la SA depuis le sang vers les tissus (Distribution Tissulaire).
Voie IV bolus
phase de distrib
distribution systemique
equilibre forme lié et libre
- Elle caractérise la répartition de la SA dans l’ensemble de l’espace vasculaire (sang).
- SA existe sous forme libre ou liée :
• Forme libre : c’est la forme pharmacologiquement active, et diffusible.
On définit ainsi la fraction libre fu (u = unbound = non liée) de la SA non liée aux protéines plasmatiques (P) dans l’espace vasculaire.
• Forme liée : c’est la forme de « transport » dans le sang, non active, faiblement diffusible. -> fréquemment lié aux protéines plasmatiques (albumine alpha 1 glycoprotéine acide,..)
-> plus rarement aux cellules du sang ( leucocytes, hématies).
-Equilibre reversible :
[SA] + [P] [SA-P]
fu = [SA] / [SA] + [SA-P]
Voie IV bolus
phase de distrib
distribution systemique
propriete liaison SA aux prot plasmatique
depend de
• L’affinité de la SA pour le site de liaison aux protéines plasmatiques
• La quantité de protéines disponibles
• La présence d’autres SA ou composés endogènes se fixant sur le même site de fixation que la SA d’intérêt (compétition possible)
• [SA] dans le plasma.
Si [SA] plasmatique est élevée, elle peut saturer l’ensemble des sites de fixation sur les protéines plasmatiques et conduire à augmenter fu et donc de l’effet pharmacologique.
• La liaison aux protéines plasmatiques influence :
− le délai d’action (affinité importante pour les protéines à l’arrivée de la SA dans la circulation)
− la durée d’action (libération des formes de stockage).
Voie IV bolus
phase de distrib tissulaire
forme liées actives
-Tout organe présente
• un courant d’entrée de la SA (flux artériel)
• un courant de sortie (flux veineux).
- Lors de l’arrivée de la SA dans un organe, si sa concentration au niveau veineux (CV) est moindre que celle observée au niveau artériel (CA), cela signifie que la SA se distribue dans l’organe.
- Ainsi, distribué dans l’organe, le médicament peut se lier à d’éventuelles cibles moléculaires (récepteurs) pour y engendrer l’effet pharmacologique.
- Dans les tissus, seules les formes liées à leur cible sont actives.
Voie IV bolus
phase de distrib
- propriete physico-chimiques du medicaments
la distribution dépend • la masse moléculaire du médicament • la lipophilie, l’hydrophilie : -> La lipophilie de la SA, sa forme non ionisée et sa faible masse moléculaire favorisent sa distribution tissulaire par diffusion passive • le degré d’ionisation (pKa).
Voie IV bolus
phase de distrib
- proprete physiologiques et biologiaues de l’organisme
- la composition des espaces physiologiques (eau, lipides, protéines)
- les barrières membranaires
• tels que barrières tissulaires, oculaire, foteo-placentaire, hémato-encéphalique
• L’interaction de la SA avec les transporteurs membranaires influencent également sa distribution tissulaire - débit sanguin général et local
- la liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires.
Voie IV bolus
phase de distrib
- proprete physiologiques et biologiaues de l’organisme
la composition des espaces physiologiques (eau, lipides, protéines)
• l’espace de l’eau corporelle représente 60% du poids corporel.
-> essentiel pour définir l’importance de la distribution d’une molécule hydrophile et diffusible.
• L’espace tissulaire représente 40% du poids corporel
-> l’espace protéique (liaisons du médicament aux protéines),
-> l’espace lipidique (distribution des médicaments lipophiles)
-> l’espace minéral (rôle mineur dans la distribution).
-> Lorsque les médicaments, en particulier s’ils sont lipophiles, ils se distribuent intensément dans ces espaces, alors leurs volumes de distribution peuvent atteindre des valeurs très élevées (> 1000L).
