PHARMACOCINETIQUE PART 3 Flashcards
dose unique
Thérapeutique d’urgence ou instantanée
ex : analgésiques (paracétamol), hypnotiques, antiémétiques, …
dose multiple
Thérapeutique classique / chronique
BUT : administrer des doses réitérées (per os, IV, IM, …) ou des doses continues (patch
dermique, perfusion IV)
Obtenir et maintenir des CONCENTRATIONS EFFICACES
et BIEN TOLEREES au niveau des sites d’action du médicament
Etat d’equilibre et posologie
- Lors d’un traitement chronique, il faut donc maintenir les concentrations dans la zone thérapeutique du médicament.
- Cet état n’est pas atteint lors de la première dose de médicament, mais nécessite des doses répétées, soit en doses continues (ex: perfusion intraveineuse) soit en doses réitérées , séparées
par un intervalle de prise (τ). - Posologie = quantité de SA dans chaque dose (ex: mg) / temps ou intervalle de prise (ex: h)
- Posologie = D/ τ
- Lorsque les concentrations sanguines atteignent un état d’équilibre, cela signifie que la dose ingérée est égale aux pertes de médicament sur un même intervalle de temps. On dit alors que l’état d’équilibre
est atteint.
dose continues : perfusion IV
cinetique d’accumulation
- La voie IV lente ou perfusion intraveineuse permet d’administrer le médicament en continu pendant
une durée définie - L’évolution des concentrations vers la concentration à l’état d’équilibre (Css concentration au steady state) suit le profil ci-dessous.
- Le niveau de Css (hauteur du plateau à l’équilibre) dépend du débit de la perfusion (dose de SA par unité de temps).
- Le temps nécessaire pour atteindre la Css (T) est fonction de la demi vie, (6 t1⁄2 ), car cette pharmacocinétique est aussi de nature exponentielle.
dose réitere principe
Dans ce mode d’administration, deux doses successives sont séparées par l’intervalle de prise
si l’intervalle de prise τ est inférieur à 6 demi-vie
d’élimination (< 6 t1/2), le médicament va progressivement s’accumuler pour atteindre le niveau
d’équilibre.
dose réitere
si T1/2 +-court et administration +-freq
- Si la demi-vie est courte ou les administrations sont peu fréquentes, la concentration revient à une valeur nulle entre deux administrations successives.
- Si la demi vie est longue, ou les administrations
sont fréquentes, la concentration minimale entre deux administrations successives correspond à la
concentration résiduelle (Cmin).
Relation Pk et PD et zone thérapeutique
La majorité des pathologies
nécessitent un traitement chronique, imposant d’administrer le médicament en doses continues ou
réitérées pour établir et maintenir des concentrations efficaces et bien tolérées au sein d’une zone de
concentrations dite « zone thérapeutique ».
Relation Pk et PD
PK
etude de la Concentration en fonction du telos
-Zone infra-thérapeutique = zone ou les concentration sont non actives
-zones de sécurité = zone comprise entre la zone therapeutique et la zone toxique
+ la zone toxique est a des concentration eleve + le medicament est sur
Relation Pk et PD
PD
La pharmacodynamie détermine les effets thérapeutiques
et toxiques d’un médicament en fonction de la dose (concentration).
Definit la marge thérapeutique qui def la securite du med
marge therapeutique
- La marge thérapeutique définit la sécurité du médicament. C’est l’intervalle de concentration entre Css minimale et Css maximale pour obtenir un effet thérapeutique sans effet toxique CminTOX.
- Quand la marge entre l’effet thérapeutique et l’effet toxique est importante, on dit que le médicament est à marge thérapeutique large = Sécurité
- Au contraire, un médicament pour lequel la différence entre la dose efficace (effet thérapeutique) et la dose toxique (effet toxique) est faible, est un médicament à marge thérapeutique étroite = danger
Variabilité en Pharmacocinétique
Définitions
Loi de distribution
les paramètres biologiques suivent une loi de distribution
- le plus souvent
normale ou unimodale (une seule population avec une moyenne μ et un écart type),
- parfois bimodale
(deux populations : moyenne μ 1 et μ 2).
- Les paramètres PK (F, CL, Vd, t1/2 ,…) au sein d’une
population de sujets (ou patients) suivent également une loi de distribution qui définit la variabilité du paramètre PK (par exemple CLt ) dans cette population.
Variabilité en Pharmacocinétique
Par exemple, l’étude de la pharmacocinétique plasmatique du paracétamol (1g, per os) menée chez 18
volontaires
- montrent qu’il existe une variabilité interindividuelle de paramètres PK
(concentrations plasmatiques en fonction du temps) au sein de ce groupe, - quand on calcule la concentration maximale chez les différents patients, on trouve des variabilite entre les ≠ sujets
- PK moyenne :
• une seule population avec une seule moyenne (environ 20 g/L) et un intervalle de fluctuation à 95% du Cmax, défini par la moyenne +/- 2 écarts types (ET).
Variabilité en Pharmacocinétique
interet de l’etude
- On estime que parmi les individus traités,
• 20 à 30 % reçoivent un traitement inefficace,
• et que 10 à 15% développent un effet indésirable.
Parmi les échecs de traitement d’ordre pharmacocinétique
(ADME), certains sont liés à une variabilité « identifiable », soit :
• INTERindividuelle : entre les individus
• INTRAindividuelle : chez un même individu entre plusieurs administrations
Variabilité en Pharmacocinétique
facteurs de variabilite
De nombreux facteurs de variabilité ont été identifiés. Il peut s’agir de l’état physiologique,
pathologique ou de pharmacogénétique. Sachant que certains facteurs physio-pathologiques (âge,
grossesse, poids, alimentation, consommation de tabac, alcool,..) modulent l’expression de
caractères génétiques fixés de l’individu.
Variabilité en Pharmacocinétique
variabilité d’ordre physio
evolution en fonction de l’age
En effet, l’Homme évolue de façon continuelle
en fonction de son âge, en termes de constitution génétique, de maladies, de traitements,
d’environnement et de condition socio-économiques.
Variabilité en Pharmacocinétique
variabilité d’ordre physio
classification ICH des enfants par age
- avant 36 semaines de
gestation : prématurité - de nouveau-né à terme pour un âge de 0 à 27 jours
- de nourrisson pour un âge de 28 jours à 23 mois ,
- d’enfant pour un âge de 2 à 11 ans
- d’adolescent pour un âge de 12 à 17 ans.
Variabilité en Pharmacocinétique
≠ pathologie
En effet, les pathologies sont parfois différentes chez l’enfant ou le sujet âgé de celles de l’adulte
jeune.
Variabilité en Pharmacocinétique
≠ PK
Toutes les phases PK (ADME) sont modifiées chez le nouveau-né par rapport à l’adulte jeune en
raison soit de l’immaturité de certaines fonctions des organes, soit des modifications de la
composition corporelle (on observe une différence au niveau de l’absorption au niveau du tube
digestif, la distribution au niveau des tissus, le métabolisme au niveau du foie, l’excrétion au
niveau des reins et la résorption au niveau de la peau).
Variabilité en Pharmacocinétique
≠ PK
CL
La capacité d’élimination varie en fonction des classes d’âge. Elle est faible chez le nouveau-né et la personne âgée, alors qu’elle est plus importante chez les nourrissons et les enfants en
comparaison avec la capacité d’élimination normale observée chez les adolescents et les adultes.
Ce qui nécessite une adaptation de la dose du médicament : = faible chez les nouveau nes et personne age
+ importante chez les nourrissons et les enfants
Variabilité en Pharmacocinétique
≠ PD
reponses PD ≠
Variabilité en Pharmacocinétique
risque ≠
chez l’enfant :
• retentissement sur la croissance chez l’enfant
• Il existe des risques toxiques d’immaturité chez l’enfant :
-> par exemple la toxicité avec l’utilisation
de formulation liquide inadaptée à base de solvants toxiques : propylène glycol, alcool,..
-> exemple est celui du Grey baby syndrome secondaire à l’administration de doses trop élevées de
chloramphénicol chez le nouveau-né.
Chez les personnes ages :
• risques cardiovasculaires, neurologiques ou sur
l’état de conscience
Utilisation des medicaments chez les sujets age
sujet age en bonne sante
Le sujet âgé en bonne santé doit être considéré comme un insuffisant rénal et un insuffisant
hépatique modéré.
Utilisation des medicaments chez les sujets age
risque médicamentaix particuliers
- Fréquence des pathologies associées
- Polymédication
- Modifications pharmacocinétiques
- Modifications de la réponse tissulaire
Utilisation des medicaments chez les sujets age
données parmacologiques
Les données pharmacologiques sont insuffisantes pour de nombreux médicaments dans cette classe d’âge.
Utilisation des medicaments chez les sujets age
principe de précaution
- Il est donc nécessaire d’instaurer les traitements à une posologie plus faible
- réévaluer cliniquement et/ou si besoin avec l’aide d’un dosage sanguin (STP : suivi thérapeutique pharmacologique).
- L’exemple de la théophylline En effet, il est important d’adapter la posologie en fonction de l’âge chez le patient car d’une part, la dose de médicament doit être
différente pour obtenir une concentration équivalente dans tous les groupes d’âge, et d’autre part, car une dose unique aboutit à des concentrations très différentes en fonction de l’âge.
Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale
physiologie
▪ Estomac: acidité gastrique, vitesse de vidange gastrique ▪ Intestin: motilité, flore intestinale, sels biliaires, enzymes, surface d’échange ▪ Alimentation
Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale
pathologie
▪ Maladies gastro intestinales: diarrhée,
constipation, vomissements,
inflammation, cancer, …
▪ Chirurgie gastro intestinales : estomac
(bypass gastrique), intestin (cancer, …)
Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale
thérapeutique
▪ Médicaments agissant au niveau gastro
intestinal ( anti acides , anti émétiques, ..)
▪ Interactions médicamenteuses ou aliments/médicament au niveau gastro intestinal (enzyme du métabolisme et
transporteurs entérocytaires)
variabilité d’ordre pathologique
insuffisance renal
- diminution de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire.
- En effet, le volume de distribution augmente ( augmentation Vd) par modification de la liaison
aux protéines plasmatiques (hypoalbuminémie)
-> et une augmentation de la fraction libre (fu). - De même, l’excrétion urinaire diminue (dim CL R).
- La demi-vie plasmatique des médicaments est doncplus longue (dim CL R et aug Vd).
- Tous ces paramètres doivent être pris en compte pour les molécules à élimination rénale prédominante (ex : metformine).
Exemple insuffisance rénal
La PK d’une SA (même dose administrée) varie chez des patients en fonction de leur fonction renale
- > fonction rénale évaluée par la CLcr (clairance rénale de la créatinine).
- > La créatinine étant une molécule endogène présente dans le plasma et éliminée dans les urines, marqueur de la fonction rénale.
- > augmentation demi vie
- > augmentatio AUC plasmatique
- > diminution clairance rénale
insuffisance rénal
csq
- > les concentrations sanguines des médicaments + eleve
- > les AUC sont plus élevées, avec une demi- vie plus longue, ce qui présente un risque de surdosage (effets secondaires, toxicité…).
Ainsi, dans le cas d’une (IR), il faut diminuer la posologie soit en diminuant la dose en gardant constant l’intervalle t , soit en augmentant l’intervalle t en gardant la dose constante.
Insuffisance hépatique (IH)
La variabilité d’origine hépatique affecte :
- affecte l’activité hépatocellulaire, c.à.d. le fonctionnement des hépatocytes concernant
• la synthèse de composés endogènes (protéines plasmatiques) et
• l’élimination de xénobiotiques (SA). - Elle se traduit également par des modifications physiopathologiques touchant le débit sanguin hépatique et la masse du foie.
Insuffisance hépatique (IH)
La variabilité d’ordre physiologique
peut être due à différents paramètres , parmi lesquels :
• Spécificité d’espèce (rat mauvais modèle du métabolisme oxydatif humain)
• Polymorphisme génétique des enzymes du métabolisme
• Consommation d’alcool, tabac, certains aliments…
• Age (maturation enzymatique, sujet âgé)
Insuffisance hépatique (IH)
La variabilité d’ordre pathologique
concerne l’insuffisance hépatique due à des maladies du foie (cirrhose, hépatites, cancers, ..).
Insuffisance hépatique (IH)
csq
Cette insuffisance hépatique se traduit au niveau PK de la SA. On peut alors distinguer 2 situations :
• Une diminution de la synthèse protéique dont l’albumine (impliquée dans la fixation de la SA)
-> augmentation de la fraction libre fu.
-> augmentation de l’élimination hépatique et de l’excrétion rénale de la SA (seuls les fu sont filtrées).
• Une diminution d’activités enzymatiques et de transports hépatiques de la SA
-> une diminution de l’élimination
-> augmentation des concentrations sanguines.
conduite a tenir chez l’insuffisant hépatique
Il est donc nécessaire d’adapter la posologie dans le cas d’une (IH) en fonction des propriétés des médicaments et de la pathologie hépatique (cas par cas, pas de règle simple d’adaptation).
