PHARMACOCINETIQUE PART 3

Question 1

dose unique

Answer 1

Thérapeutique d’urgence ou instantanée

ex : analgésiques (paracétamol), hypnotiques, antiémétiques, …

Question 2

dose multiple

Answer 2

Thérapeutique classique / chronique
BUT : administrer des doses réitérées (per os, IV, IM, …) ou des doses continues (patch
dermique, perfusion IV)
Obtenir et maintenir des CONCENTRATIONS EFFICACES
et BIEN TOLEREES au niveau des sites d’action du médicament

Question 3

Etat d’equilibre et posologie

Answer 3

• Lors d’un traitement chronique, il faut donc maintenir les concentrations dans la zone thérapeutique du médicament.
• Cet état n’est pas atteint lors de la première dose de médicament, mais nécessite des doses répétées, soit en doses continues (ex: perfusion intraveineuse) soit en doses réitérées , séparées
  par un intervalle de prise (τ).
• Posologie = quantité de SA dans chaque dose (ex: mg) / temps ou intervalle de prise (ex: h)
• Posologie = D/ τ
• Lorsque les concentrations sanguines atteignent un état d’équilibre, cela signifie que la dose ingérée est égale aux pertes de médicament sur un même intervalle de temps. On dit alors que l’état d’équilibre
  est atteint.

Question 4

dose continues : perfusion IV

cinetique d’accumulation

Answer 4

• La voie IV lente ou perfusion intraveineuse permet d’administrer le médicament en continu pendant
  une durée définie
• L’évolution des concentrations vers la concentration à l’état d’équilibre (Css concentration au steady state) suit le profil ci-dessous.
• Le niveau de Css (hauteur du plateau à l’équilibre) dépend du débit de la perfusion (dose de SA par unité de temps).
• Le temps nécessaire pour atteindre la Css (T) est fonction de la demi vie, (6 t1⁄2 ), car cette pharmacocinétique est aussi de nature exponentielle.

Question 5

dose réitere principe

Answer 5

Dans ce mode d’administration, deux doses successives sont séparées par l’intervalle de prise
si l’intervalle de prise τ est inférieur à 6 demi-vie
d’élimination (< 6 t1/2), le médicament va progressivement s’accumuler pour atteindre le niveau
d’équilibre.

Question 6

dose réitere

si T1/2 +-court et administration +-freq

Answer 6

• Si la demi-vie est courte ou les administrations sont peu fréquentes, la concentration revient à une valeur nulle entre deux administrations successives.
• Si la demi vie est longue, ou les administrations
  sont fréquentes, la concentration minimale entre deux administrations successives correspond à la
  concentration résiduelle (Cmin).

Question 7

Relation Pk et PD et zone thérapeutique

Answer 7

La majorité des pathologies
nécessitent un traitement chronique, imposant d’administrer le médicament en doses continues ou
réitérées pour établir et maintenir des concentrations efficaces et bien tolérées au sein d’une zone de
concentrations dite « zone thérapeutique ».

Question 8

Relation Pk et PD

PK

Answer 8

etude de la Concentration en fonction du telos
-Zone infra-thérapeutique = zone ou les concentration sont non actives
-zones de sécurité = zone comprise entre la zone therapeutique et la zone toxique
+ la zone toxique est a des concentration eleve + le medicament est sur

Question 9

Relation Pk et PD

PD

Answer 9

La pharmacodynamie détermine les effets thérapeutiques
et toxiques d’un médicament en fonction de la dose (concentration).
Definit la marge thérapeutique qui def la securite du med

Question 10

marge therapeutique

Answer 10

• La marge thérapeutique définit la sécurité du médicament. C’est l’intervalle de concentration entre Css minimale et Css maximale pour obtenir un effet thérapeutique sans effet toxique CminTOX.
• Quand la marge entre l’effet thérapeutique et l’effet toxique est importante, on dit que le médicament est à marge thérapeutique large = Sécurité
• Au contraire, un médicament pour lequel la différence entre la dose efficace (effet thérapeutique) et la dose toxique (effet toxique) est faible, est un médicament à marge thérapeutique étroite = danger

Question 11

Variabilité en Pharmacocinétique
Définitions
Loi de distribution

Answer 11

les paramètres biologiques suivent une loi de distribution
- le plus souvent
normale ou unimodale (une seule population avec une moyenne μ et un écart type),
- parfois bimodale
(deux populations : moyenne μ 1 et μ 2).
- Les paramètres PK (F, CL, Vd, t1/2 ,…) au sein d’une
population de sujets (ou patients) suivent également une loi de distribution qui définit la variabilité du paramètre PK (par exemple CLt ) dans cette population.

Question 12

Variabilité en Pharmacocinétique
Par exemple, l’étude de la pharmacocinétique plasmatique du paracétamol (1g, per os) menée chez 18
volontaires

Answer 12

• montrent qu’il existe une variabilité interindividuelle de paramètres PK
  (concentrations plasmatiques en fonction du temps) au sein de ce groupe,
• quand on calcule la concentration maximale chez les différents patients, on trouve des variabilite entre les ≠ sujets
• PK moyenne :
  • une seule population avec une seule moyenne (environ 20 g/L) et un intervalle de fluctuation à 95% du Cmax, défini par la moyenne +/- 2 écarts types (ET).

Question 13

Variabilité en Pharmacocinétique

interet de l’etude

Answer 13

• On estime que parmi les individus traités,
  • 20 à 30 % reçoivent un traitement inefficace,
  • et que 10 à 15% développent un effet indésirable.
  Parmi les échecs de traitement d’ordre pharmacocinétique
  (ADME), certains sont liés à une variabilité « identifiable », soit :
  • INTERindividuelle : entre les individus
  • INTRAindividuelle : chez un même individu entre plusieurs administrations

Question 14

Variabilité en Pharmacocinétique

facteurs de variabilite

Answer 14

De nombreux facteurs de variabilité ont été identifiés. Il peut s’agir de l’état physiologique,
pathologique ou de pharmacogénétique. Sachant que certains facteurs physio-pathologiques (âge,
grossesse, poids, alimentation, consommation de tabac, alcool,..) modulent l’expression de
caractères génétiques fixés de l’individu.

Question 15

Variabilité en Pharmacocinétique
variabilité d’ordre physio
evolution en fonction de l’age

Answer 15

En effet, l’Homme évolue de façon continuelle
en fonction de son âge, en termes de constitution génétique, de maladies, de traitements,
d’environnement et de condition socio-économiques.

Question 16

Variabilité en Pharmacocinétique
variabilité d’ordre physio
classification ICH des enfants par age

Answer 16

• avant 36 semaines de
  gestation : prématurité
• de nouveau-né à terme pour un âge de 0 à 27 jours
• de nourrisson pour un âge de 28 jours à 23 mois ,
• d’enfant pour un âge de 2 à 11 ans
• d’adolescent pour un âge de 12 à 17 ans.

Question 17

Variabilité en Pharmacocinétique

≠ pathologie

Answer 17

En effet, les pathologies sont parfois différentes chez l’enfant ou le sujet âgé de celles de l’adulte
jeune.

Question 18

Variabilité en Pharmacocinétique

≠ PK

Answer 18

Toutes les phases PK (ADME) sont modifiées chez le nouveau-né par rapport à l’adulte jeune en
raison soit de l’immaturité de certaines fonctions des organes, soit des modifications de la
composition corporelle (on observe une différence au niveau de l’absorption au niveau du tube
digestif, la distribution au niveau des tissus, le métabolisme au niveau du foie, l’excrétion au
niveau des reins et la résorption au niveau de la peau).

Question 19

Variabilité en Pharmacocinétique
≠ PK
CL

Answer 19

La capacité d’élimination varie en fonction des classes d’âge. Elle est faible chez le nouveau-né et la personne âgée, alors qu’elle est plus importante chez les nourrissons et les enfants en
comparaison avec la capacité d’élimination normale observée chez les adolescents et les adultes.
Ce qui nécessite une adaptation de la dose du médicament : = faible chez les nouveau nes et personne age
+ importante chez les nourrissons et les enfants

Question 20

Variabilité en Pharmacocinétique

≠ PD

Answer 20

reponses PD ≠

Question 21

Variabilité en Pharmacocinétique

risque ≠

Answer 21

chez l’enfant :
• retentissement sur la croissance chez l’enfant
• Il existe des risques toxiques d’immaturité chez l’enfant :
-> par exemple la toxicité avec l’utilisation
de formulation liquide inadaptée à base de solvants toxiques : propylène glycol, alcool,..
-> exemple est celui du Grey baby syndrome secondaire à l’administration de doses trop élevées de
chloramphénicol chez le nouveau-né.

Chez les personnes ages :
• risques cardiovasculaires, neurologiques ou sur
l’état de conscience

Question 22

Utilisation des medicaments chez les sujets age

sujet age en bonne sante

Answer 22

Le sujet âgé en bonne santé doit être considéré comme un insuffisant rénal et un insuffisant
hépatique modéré.

Question 23

Utilisation des medicaments chez les sujets age

risque médicamentaix particuliers

Answer 23

• Fréquence des pathologies associées
• Polymédication
• Modifications pharmacocinétiques
• Modifications de la réponse tissulaire

Question 24

Utilisation des medicaments chez les sujets age

données parmacologiques

Answer 24

Les données pharmacologiques sont insuffisantes pour de nombreux médicaments dans cette classe d’âge.

Question 25

Utilisation des medicaments chez les sujets age

principe de précaution

Answer 25

• Il est donc nécessaire d’instaurer les traitements à une posologie plus faible
• réévaluer cliniquement et/ou si besoin avec l’aide d’un dosage sanguin (STP : suivi thérapeutique pharmacologique).
• L’exemple de la théophylline En effet, il est important d’adapter la posologie en fonction de l’âge chez le patient car d’une part, la dose de médicament doit être
  différente pour obtenir une concentration équivalente dans tous les groupes d’âge, et d’autre part, car une dose unique aboutit à des concentrations très différentes en fonction de l’âge.

Question 26

Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale

physiologie

Answer 26

▪ Estomac: acidité gastrique, vitesse de
vidange gastrique
▪ Intestin: motilité, flore intestinale, sels
biliaires, enzymes, surface d’échange
▪ Alimentation

Question 27

Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale

pathologie

Answer 27

▪ Maladies gastro intestinales: diarrhée,
constipation, vomissements,
inflammation, cancer, …
▪ Chirurgie gastro intestinales : estomac
(bypass gastrique), intestin (cancer, …)

Question 28

Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale

thérapeutique

Answer 28

▪ Médicaments agissant au niveau gastro
intestinal ( anti acides , anti émétiques, ..)
▪ Interactions médicamenteuses ou aliments/médicament au niveau gastro intestinal (enzyme du métabolisme et
transporteurs entérocytaires)

Question 29

variabilité d’ordre pathologique

insuffisance renal

Answer 29

• diminution de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire.
• En effet, le volume de distribution augmente ( augmentation Vd) par modification de la liaison
  aux protéines plasmatiques (hypoalbuminémie)
  -> et une augmentation de la fraction libre (fu).
• De même, l’excrétion urinaire diminue (dim CL R).
• La demi-vie plasmatique des médicaments est doncplus longue (dim CL R et aug Vd).
• Tous ces paramètres doivent être pris en compte pour les molécules à élimination rénale prédominante (ex : metformine).

Question 30

Exemple insuffisance rénal

Answer 30

La PK d’une SA (même dose administrée) varie chez des patients en fonction de leur fonction renale

• > fonction rénale évaluée par la CLcr (clairance rénale de la créatinine).
• > La créatinine étant une molécule endogène présente dans le plasma et éliminée dans les urines, marqueur de la fonction rénale.
• > augmentation demi vie
• > augmentatio AUC plasmatique
• > diminution clairance rénale

Question 31

insuffisance rénal

csq

Answer 31

• > les concentrations sanguines des médicaments + eleve
• > les AUC sont plus élevées, avec une demi- vie plus longue, ce qui présente un risque de surdosage (effets secondaires, toxicité…).

Ainsi, dans le cas d’une (IR), il faut diminuer la posologie soit en diminuant la dose en gardant constant l’intervalle t , soit en augmentant l’intervalle t en gardant la dose constante.

Question 32

Insuffisance hépatique (IH)

La variabilité d’origine hépatique affecte :

Answer 32

• affecte l’activité hépatocellulaire, c.à.d. le fonctionnement des hépatocytes concernant
  • la synthèse de composés endogènes (protéines plasmatiques) et
  • l’élimination de xénobiotiques (SA).
• Elle se traduit également par des modifications physiopathologiques touchant le débit sanguin hépatique et la masse du foie.

Question 33

Insuffisance hépatique (IH)

La variabilité d’ordre physiologique

Answer 33

peut être due à différents paramètres , parmi lesquels :
• Spécificité d’espèce (rat mauvais modèle du métabolisme oxydatif humain)
• Polymorphisme génétique des enzymes du métabolisme
• Consommation d’alcool, tabac, certains aliments…
• Age (maturation enzymatique, sujet âgé)

Question 34

Insuffisance hépatique (IH)

La variabilité d’ordre pathologique

Answer 34

concerne l’insuffisance hépatique due à des maladies du foie (cirrhose, hépatites, cancers, ..).

Question 35

Insuffisance hépatique (IH)

csq

Answer 35

Cette insuffisance hépatique se traduit au niveau PK de la SA. On peut alors distinguer 2 situations :
• Une diminution de la synthèse protéique dont l’albumine (impliquée dans la fixation de la SA)
-> augmentation de la fraction libre fu.
-> augmentation de l’élimination hépatique et de l’excrétion rénale de la SA (seuls les fu sont filtrées).
• Une diminution d’activités enzymatiques et de transports hépatiques de la SA
-> une diminution de l’élimination
-> augmentation des concentrations sanguines.

Question 36

conduite a tenir chez l’insuffisant hépatique

Answer 36

Il est donc nécessaire d’adapter la posologie dans le cas d’une (IH) en fonction des propriétés des médicaments et de la pathologie hépatique (cas par cas, pas de règle simple d’adaptation).