PHARMACOCINETIQUE PART 4 Flashcards
Variabilité liée à la grossesse
UTILISATION DES MED CHEZ LA FEMME ENCEINTE
a qui est il destine
- le plus souvent, traitement est destiné à la mère
• doit être efficace pour la mère sans exposer le fœtus à un risque (malformation et/ou
toxicité).
• Il faut privilégier les médicaments ayant un passage placentaire nul ou limité. - Le traitement est rarement destiné au fœtus
• doit traverser le placenta pour traiter le fœtus.
• Il doit aussi être efficace
et non toxique à la fois pour la mère et l’enfant.
Variabilité liée à la grossesse
UTILISATION DES MED CHEZ LA FEMME ENCEINTE
le placenta
Le placenta est une surface d’échanges entre la mère et le fœtus. Il est aussi une barrière en raison de la présence d’enzymes métabolisant la SA et/ou de transporteurs « expulsant » la SA vers la
circulation maternelle.
Variabilité liée à la grossesse
UTILISATION DES MED CHEZ LA FEMME ENCEINTE
les medicaments chez la femme enceinte
- > il faut adapter les doses du traitement maternel aux modifications physiologiques de la grossesse.
- > Il faut changer de traitement en cas de risque connu chez la femme enceinte
- > éviter les risques de toxicité pour l’embryon et le fœtus.
Variabilité liée à la grossesse
modification physiologique maternelle modifiant la PK des medicaments
- L’augmentation progressive de la volémie (volume total de sang)
• responsable d’une hémodilution de la SA. - Le travail et le débit cardiaque, les débits locaux et en particulier rénaux
(débit sanguin rénal et filtration glomérulaire) sont également augmentés.
Variabilité liée à la grossesse
csq pharmacocinétique maternelle
- Absorption digestive variable
- Distribution augmentée surtout pour les médicaments peu liés aux protéines plasmatiques.
- Métabolisme peu modifié
- Élimination rénale augmentée
Variabilité liée à des interactions médicamenteuses (IAM)
caractéristique des intéraction médicamenteuses
- Les paramètres pharmacocinétiques d’une SA peuvent être modifiés par un autre médicament ou une
substance (aliments et compléments alimentaires, composés toxiques, composés issus de plantes,…). - Ces interactions peuvent survenir à toutes les étapes ADME. Les plus importantes interactions
modifient le métabolisme des médicaments, soit par :
• Inhibition (diminution de l’activité de l’enzyme/transporteur impliqué dans la Pk)
• Induction (augmentation de l’activité de l’enzyme/transporteur impliqué dans la Pk)
Variabilité liée à des interactions médicamenteuses (IAM)
classification des interactions médicamenteuse
- apprécier le caractère de gravité
• analyse de la pertinence clinique - déterminer le mécanisme de survenue pharmacocinétiques
(PK) et pharmacodynamique (PD).
•PK : l’interaction est reflétée par la variation des concentrations circulantes de la SA qui peut être corrigée par une adaptation de posologie.
• PD : l’interaction modifie l’effet du médicament. L - en fonction de l’état des connaissances
• niveau de preuve apporté par la documentation
scientifique.
niveaux de contrainte des intercations médicamenteuses selon l’ANSM
4 Contre-indication Association déconseillée Précaution d'emploi A prendre en compte
niveaux de contrainte des intercations médicamenteuses selon l’ANSM
Contre-indication
La contre -indication revêt un caractère absolu. Elle ne doit pas être transgressée
niveaux de contrainte des intercations médicamenteuses selon l’ANSM
Association déconseillée
L’association déconseillée doit être le plus souvent
évitée , sauf après examen approfondi du rapport
bénéfice/risque. Elle impose une surveillance étroite du
patient.
niveaux de contrainte des intercations médicamenteuses selon l’ANSM
Précaution d’emploi
C’est le cas le plus fréquent.
L’association est possible dès lors que sont respectées,
notamment en début de traitement.
Les recommandations simples permettant d’éviter la
survenue de l’interaction (adaptation posologique,
renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…).
niveaux de contrainte des intercations médicamenteuses selon l’ANSM
a prendre en compte
Le risque d’interaction médicamenteuse existe.
Il correspond le plus souvent à une addition d’effets
indésirables. Aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Il revient au médecin d’évaluer
l’opportunité de l’association.
origine et csq des interactions medicamenteuses
La conséquence peut être une diminution de l’effet du médicament, notamment par antagonisme (PD) ou par diminution de la concentration (PK), ou une augmentation de l’effet, par synergie additive ou potentialisatrice (PD) ou par augmentation de la concentration (PK).
inhibition enzymatique
medicament inhibiteur
- l’érythromycine (ATB famille des macrolides)
- antifongiques
- josamycine : famille des macrolides
nhibition enzymatique
Csq PK et thérapeutique
- métabolisme diminué
- elimination + lente
- surdosage et risque effet toxique
- effet accru
inhibition enzymatique
caracteristique inhibition
phénomene d’installation immédiate
-> des la 1ere prise
inhibition enzymatique
exemple 1
Interaction médicamenteuse pharmacocinétique d’inhibition du métabolisme de la ciclosporine
- d’inhibition du métabolisme de la ciclosporine (Cyclo A) immunosuppresseur par un anti infectieux
- pour une même dose quotidienne, la concentration résiduelle de Cyclo A est
augmentée à l’introduction de l’inhibiteur de son métabolisme : la josamycine. - l’arrêt de la
coprescription permet la réversion du phénomène. - la réintroduction de la josamycine nécessitée par un deuxième épisode infectieux est positive : interaction de nv visible
inhibition enzymatique
exemple 2
L’inhibition enzymatique du CYP3A par le jus de pamplemousse
entraîne une augmentation des concentrations de l’halofantrine, un traitement antipaludéen, et l’apparition des effets indésirables
notamment l’allongement de l’intervalle QT sur l’ECG.
Induction du métabolisme
produit inducteurs
des médicaments comme
- la rifampicine (antituberculeux)
- le phénobarbital (antiépileptique)
par d’autres substances toxiques comme le tabac ou l’alcool
Induction du métabolisme
csq PK et thérapeutique
+ caractéristique de l’induction
entraîne une accélération du métabolisme et une élimination plus rapide. Ce qui présente un risque de
sous-dosage et un effet thérapeutique réduit (sauf dans le cas de pro drogue, où le métabolite est actif).
L’installation de ce phénomène est lente (doses répétées) et durable (plusieurs semaines).
variabilité pharmacogénétique
def
- La pharmacogénétique est définie par l’étude des facteurs génétiques responsables de la variabilité
dans la réponse aux médicaments
• il est intéressant de savoir que deux sujets 2 sujets non apparentés diffèrent par une base sur 1000, nous sommes donc identiques à 99% - Les facteurs génétiques
peuvent expliquer les différences
• dans la présentation de la maladie
• dans la pharmacocinétique des médicaments
• dans la réponse pharmacologique au traitement.
variabilité pharmacogénétique
exemple pharmacogénétique de l’isoniazide
-distribution bimodale de la concentration plasmatique d’isoniazide (antituberculeux) 6h apres la prise d’une meme dose par 483 sujets : 2 population de sujet :
• metaboliseurs rapides : concentration basses :
-> 30-50% des sujets caucasiens : metaboliseurs lents = sujets normaux
-> 50-65% des sujets noirs : metaboliseurs rapides = sujet normaux
-> 70% des sujets asiatiques ; metaboliseurs rapides = sujet normaux
• metaboliseurs lents ayant un deficiti enzymatique : concentration eleve
variabilité pharmacogénétique
csq PK
- variabilité interindividuelle du métabolisme (enzymes) et du transport (transporteurs) des médicaments
- des différences dans les concentrations de la SA mesurées après administration d’une dose standard
- différence dans la réponse thérapeutique avec
• des métaboliseurs rapides (risque de sous dosage)
• métaboliseurs lents (risque de surdosage).
bases moleculaires des polymorphismes génétique
• métaboliseurs lents (gène
défectueux, risque de surdosage),
• rapides (2 gènes actifs, risque de sousdosage)
• rapides ou intermédiaires (un gène actif)
• ultra-rapides (plus de 2 gènes actifs).
Génotypage
def
L’investigation par génotypage correspond à la recherche de mutation, délétion et duplication et
cela sur prélèvement sanguin simple. Les techniques de génétique moléculaire sont à la base des
méthodes utilisées en routine.
Génotypage
avantage
Stable tout au long de la vie
Non soumis aux variabilités autres que génétiques
Génotypage
inconvenient
Ne renseigne pas sur les
conséquences fonctionnelles
Corrélation approximative avec le phénotype
(« vérité statistique »)
Phénotypage
def
Le phénotypage est un test fonctionnel qui nécessite l’administration d’une substance de référence et
la mesure d’un paramètre pharmacocinétique validé et discriminant (par exemple concentration
plasmatique de l’isoniazide).
Phénotypage
avantage
Tient compte de l’ensemble des facteurs de variabilité
Phénotypage
inconvenient
▪ Risque mais faible lié à l’administration
d’une molécule exogène
▪ Résultat influençable par une variabilité
d’origine non génétique
