CONCEPTION MEDICAMENT

Question 1

Def medicament 
def de ces deux entités

Answer 1

Un médicament est un «concentré» de chimie constitué de deux entités: un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) et un (ou plusieurs) excipient(s).
Le principe actif est la partie pharmacologiquement active du médicament. Il s’agit soit d’une molécule ciblant un nouveau mécanisme d’action, soit d’une molécule issue d’une nouvelle série chimique.
L’excipient est une substance, neutredu point de vue chimique et pharmacologique.

Question 2

medicament conception et but

Answer 2

Le médicament est le plus souvent issu d’une pharmacomodulation.
On appelle pharmacomodulation toute modification de la structure d’une molécule afin d’optimiser son activité.
Il concerne aussi bien des maladies fréquentes que des maladies orphelines c.à.d. maladies rares ( dont la prévalence est inférieure à 1/2000).
Un médicament peut être préventif, curatif ou utilisé à des fins diagnostiques

Question 3

origine medicament

Answer 3

Le médicament peut avoir une origine minérale, végétale ou animale. Ils peuvent être également obtenus par voie synthétique ou biotechnologique.

Question 4

choix de cible

Answer 4

La cible est le point d’impact du futur médicament. Il peut s’agir de :
• Enzyme
• Récepteur membranaire ou nucléaire
• Canal ionique ( flux d’ions entre le milieu intracellulaire et le milieu
extracellulaire)
• Interaction protéine-protéine ( voie de signalisation)
• etc…
Ces interactions (molécules -cibles) reposent sur le concept clé / serrure (E. Fischer, Prix Nobel 1902).

Question 5

conception medicament

point économique et legislatif

Answer 5

• coût d’une nouvelle molécule ~ 900 millions d’euros.
• sur 10000 molécules identifiées, une seule deviendra « médicament ».
• plusieurs étapes : une phase de recherche, suivie d’une phase test , d’une phase de développement et d’optimisation avant la phase de commercialisation.
• 10 ans de recherche et développement,
• 2-3 ans de démarches administratives
• 7-8 ans de retour sur investissement
• 20 ans de brevet

Question 6

aspirine utilisation a l’ancienne (+temoignage)

Answer 6

L’histoire de l’aspirine est extrêmement ancienne.
De 3000 à 2500 av.J.C., les sumériens utilisent des décoctions de saule (salix alba) pour traiter des douleurs.
On retrouve des témoignages dans le Papyrus d’Ebers ( environ -1580), dans les ouvrages d’Hippocrate(-460,-377), de Discoride (environ 30-90) et de Galien (129- 201), etc.

Question 7

aspirine utilisation

theorie signature

Answer 7

• Au XV ème siècle,
• insinuait que : La forme et la coloration des plantes préfigurent leurs propriétés thérapeutiques.
• observation du saule -> suggéra d’utiliser son écorce contre les rhumatismes
• La célèbre aspirine a été isolée de l’écorce du saule.
• Au Moyen-âge, on utilisait également une autre plante, la Reine-des-Prés (Spiraeaulmaria) comme source d’aspirine.

Question 8

Identification et synthèse du principe actif

part 1

Answer 8

En 1763, Edward Stone présente les propriétés antipyrétiques (pour diminuer la fièvre) de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres).
En 1828, Johann Büchner isole la salicyline, un hétéroside de l’acide salicylique obtenu à partir du D glucose.
En 1829, Pierre Joseph Leroux affine le procédé de purification de la salicyline et parvient à isoler 30 g de salicycline/ 1,5 kg d’écorce

Question 9

Identification et synthèse du principe actif

part 2

Answer 9

En 1859, l’acide salicylique est synthétisé par Hermann Kolbe.
La première synthèse de l’acide acétylsalicylique par Charles Gerhardt a été faite en 1853.
Ce procédé a été optimisé en 1897 par Felix Hoffman-Bayer.
Il a fallu attendre en 1899 pour la commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et le lumbago

Question 10

Identification et synthèse du principe actif

part 3

Answer 10

En 1948, les propriétés antiagrégantes, de l’Aspirine sont découvertes par un ORL aux USA, et l’aspirine est indiquée dans la prévention du risque cardiovasculaire (1950).
En 1971,John Vane découvre le mécanisme d’action de l’aspirine (Prix Nobel, 1982).

Question 11

L’aspirine possède quatre propriétés:

Answer 11

• Antalgique :médicament dont le but est de diminuer la douleur
• Antipyrétique :médicament dont le but est de diminuer la fièvre
• Anti-inflammatoire :médicament dont le but est de diminuer l’inflammation
• Antiagrégant plaquettaire :médicament dont le but est de lutter contre l’agrégation des plaquettes sanguines.

Question 12

biodisponibilite def

Answer 12

Fraction de la dose administrée atteignant la circulation générale.
Pour la voie i.v. elle est de 100%
Pour les autres voies, elle varie de 0% (substance non absorbée quelle que soit la voie d’administration) à une valeur proche de 100%

Question 13

biodisponibilite aspirine

Answer 13

L’aspirine, ou acide acétylsalicylique, est une molécule peu soluble et donc peu absorbable.
Pour faciliter son absorption et accroître sa biodisponibilité, il est nécessaire d’utiliser des sels, lesquels augmentent sa
solubilité dans les liquides biologiques, en particulier les sucs digestifs :
- acétylsalicylate de lysine
- acétylsalicylate de calcium / acide citrique

Question 14

biodisponibilite aspirine

pH et pKa

Answer 14

Il faut noter que l’aspirine est un acide faible dont le pka est de 3,4.
𝑝𝐾𝑎 = −𝑙𝑜𝑔𝐾𝑎
Ka, est une mesure quantitative de la force d’un acide en solution.
Ka est la constante d’équilibre de la réaction de dissociation d’une espèce acide.
𝐴𝐻 ⇌ 𝐴− + 𝐻+ 𝑒𝑡
𝑝𝐾𝑎 = − log ( 𝐴− + 𝐻+ / 𝐴𝐻)

Question 15

pH du milieu

formule henderson-hasselbach

Answer 15

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log (𝐼 / 𝑁𝐼)

I représente la forme ionisée et NI la forme non ionisée de l’acide acétylsalicylique

Question 16

pH du milieu et aspirine

Answer 16

va avoir une influence directe sur les pourcentages respectifs des formes ionisée (I) et non ionisée (NI) ,
c’est-à-dire sur son absorption et donc sa biodisponibilité.
Seules les formes non ionisées sont capables de franchir les membranes cellulaires et donc de se retrouver dans la circulation générale.

Question 17

Equilibre sang/suc gastrique lors de la prise d’acide acétylsalicylique

Answer 17

Equilibre compartiment gastrique– compartiment sanguin avec pKa acide acétylsalicylique = 3,4 (pour faciliter les calculs)
pH estomac 1,4 : 99% de NI
pH sang 7,4. : 0,01% de NI
Le pH de l’estomac privilégie la formation de formes non ionisées donc l’absorption de l’aspirine (passage dans le compartiment sanguin).

Question 18

Equilibre sang/ urines

Answer 18

équilibre compartiment compartiment sanguin - urines avec pKa acide acétylsalicylique = 3,4 (pour faciliter les calculs)
pH urinaire 5,4 = 99% de I
pH sang 7,4
Le pH urinaire privilégie la formation des formes ionisées qui ne pourront être réabsorbées (ne franchissent pas les membranes biologiques) et donc favorise l’élimination de l’acide acétylsalicylique dans les urines.

Question 19

conclu pH et aspirine

Answer 19

• toute modif du pH gastrique, en particulier par les antiacides et/ ou toute modif du pH urinaire, en particulier par les agents alcalinisants, va modifier les concentrations respectives des formes I et NI de l’aspirine dans ces compartiments

Question 20

conclu pH et aspirine

au niveau de l’estomac

Answer 20

Le simple fait de passer d’un pH 1,4 à 3,4 (avec la prise d’un médicament antiacide, par exemple), va réduire 𝑁𝐼 (99% versus 50%) et donc réduit la quantité de 𝑁𝐼 dans le compartiment sanguin (à l’équilibre) et donc modifie la biodisponibilité de l’acide acétylsalicylique (interaction médicamenteuse)

Question 21

conclu pH et aspirine

au niveau urinaire

Answer 21

le simple fait d’alcaliniser les urines et faire passer leur pH de 5,4 à 6,4 va augmenter 𝐼 (99 % versus 99,9%) et donc va accroître l’élimination urinaire de l’acide acétylsalicylique (mis à profit pour traiter les intoxications à l’aspirine)

Question 22

Mécanisme d’action de l’acide acétylsalicylique

Answer 22

Il existe 2 types d’isoenzymes des cyclooxygénases ou COX :
• COX1, constitutive
• COX2, inductible

Question 23

• COX1, constitutive

Answer 23

retrouve essentiellement au niveau de la muqueuse gastrique, des reins et thrombocytes (plaquettes). Cette COX est à l’origine de la synthèse de PGs exerçant diverse effets physiologiques dont le contrôle de la sécrétion de protons, le tonus des artères rénales et l’agrégation plaquettaire.

Question 24

• COX2, inductible

Answer 24

exprimée en quantités très importantes dans les fibroblastes, les macrophages et l’utérus, induite par diverses cytokines dont IL-1 et TNF α et les substances mitogènes. Lorsqu’elle est induite, les quantités de PGs produites sont très importantes et exercent un rôle délétère au niveau de leur lieu de production (foyer inflammatoire). Mais il existe aussi COX2 constitutive exprimée dans l’endothélium vasculaire, le cerveau, les reins, l’estomac…

Question 25

Enzyme constitutive

Answer 25

:enzyme dont la concentration dans la cellule est constante et n’est pas influencée par une concentration en substrat ou la présence d’autres substances. Elles sont synthétisées en continu car leur rôle au niveau cellulaire est indispensable.

Question 26

Enzyme inductible

Answer 26

enzyme dont la production nécessite ou est stimulée par une petite molécule spécifique, l’inducteur, qui peut être le substrat de l’enzyme, un composé qui lui est structurellement apparenté ou encore des substances de structures totalement différentes.

Question 27

mecanisme aspirine

Answer 27

• inhibiteur enzymatique des cyclooxygénases (responsables de la synthèse des prostaglandines) à partir de l’acide arachidonique (AA).
• inhibiteur irréversible
• L’acide acétylsalicylique va acétyler un résidu Serine en position 530 situé au niveau de la poche catalytique des COX et va bloquer ainsi la fixation de l’acide arachidonique au niveau de cette poche et donc sa transformation en PGs.

Question 28

action acide acétylsalicylique

Answer 28

1°/ Inhibition irréversible de la COX1 par acétylation -> inhibition de la synthèse de toutes les prostaglandines endogènes -> effets secondaires de l’acide acétylsalicylique.
2°/ Acétylation de la COX2 -> switch catalytique. La COX2 ne peut plus synthétiser de prostaglandines proinflammatoires (PGE2,
PGD2) en quantités très importantes

Question 29

action acide acétylsalicylique

mais

Answer 29

la COX2 acétylée va synthétiser d’autres composés :
la 15 épi-lipoxine A4
des résolvines dont le résolvine E1 substance également antiinflammatoire
des protectines qui réduisent la production des médiateurs de l’inflammation (IL-1, TNF⍺ etc…).

Question 30

donc effet benef aspirine

Answer 30

en acétylant la COX 2 induite au niveau des foyers inflammatoires il supprime la production de quantités importantes de prostaglandines pro inflammatoires (PGD 2 PGE 2). Mais, produit un switch catalytique qui va aboutir à la synthèse de nouveaux composés possédant des propriétés antiinflammatoires très puissantes ( 15 épi Lipoxine A 4 la résolvine E 1 et les protectines).

Question 31

mais effet deletere aspirine

Answer 31

en acétylant de manière irréversible la COX 1 constitutive, l’acide acétylsalicylique supprime la production des prostaglandines endogènes indispensables à un certain nombre de fonctions de l’organisme et est à l’origine de nombreux effets secondaires qui parfois peuvent être très graves (ulcères gastro duodénaux, troubles de la fonction rénale (insuffisance rénale),saignements, hémorragies (effet anticoagulant) et hypersensibilité.

Question 32

Investigations in silico (approche par modélisation moléculaire)
généralité

Answer 32

La synthèse + la mise à disposition d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2 -> nette réduction des effets secondaires gastro-intestinaux
+ mettre en évidence au niveau de la structure des cyclooxygénases un canal permettant l’entrée du substrat au niveau de la poche catalytique et de préciser au niveau de cette poche, les acides aminés indispensables à la fixation de l’acide arachidonique et à sa transformation en prostaglandine H2 /G2.

Question 33

Investigations in silico (approche par modélisation moléculaire)
au niveau de COX1
quel AA ?

Answer 33

• Le domaine catalytique = long canal hydrophobe relativement étroit.
• Arginine120
• La Tyrosine385
• La Sérine530
• L’Isoleucine523

Question 34

COX1
Arg120
TYR385

Answer 34

• Arginine120 à l’entrée du site actif, possède une charge cationique et joue un rôle clé dans l’ancrage du substrat naturel de l’enzyme (acide arachidonique)
• La Tyrosine385 située à l’autre extrémité du site, participe à l’activité cyclooxygénase.

Question 35

COX1
ser 530
Ileu523

Answer 35

• La Sérine530 au niveau de la partie centrale du site actif, intervient par sa chaîne latérale à fonction alcool. Ce résidu polaire impose une certaine courbure à la molécule d’AA, nécessaire à l’action de l’enzyme sur son substrat. C’est également la cible spécifique de l’aspirine.
• L’Isoleucine523 est responsable d’un effet stérique en raison de sa chaîne latérale ramifiée (chaîne latérale isobutyle générant une zone d’étranglement dans la partie centrale du site catalytique de la COX1.

Question 36

En ce qui concerne la COX2

Answer 36

• Les aminoacides essentiels à la fixation du substrat (Arg120) ou à la réaction d’oxygénation (Tyr385) sont également retrouvés dans la COX 2
• De même que la (Ser530).
• Le site actif COX 2 est dépourvu de l’Ile 523 et possède à la place une Val523 (chaîne latérale isopropyle) -> diminue l’encombrement stérique -> passage vers la poche latérale + accessible à des molécules + volumineuses.
• Cette poche latérale se distingue par certains résidus à caractère polaire Arginine (Arg), Glutamine (Gln), Histidine (His).