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ICM > CONCEPTION MEDICAMENT part 2 > Flashcards

CONCEPTION MEDICAMENT part 2 Flashcards

1
Q

Des observations précieuses

molecule trouve pour cox 1 et cox 2

A
  • Le méloxicam
  • La phénylbutazone
    -> synthétisés par réplication modulative par association de ces deux structures.
    structures.
    -> La différence essentielle = absence de groupement acide carboxylique
  • La sélectivité COX 2 est due
    1-)au Motif cyclique central (hétérocycle),
    2-)à la présence de 2 noyaux benzéniques vicinaux (important volume moléculaire) peuvent rentrer ds COX2 mais pas ds 1
    3-) à la présence d’un groupement sulfone, jouant un rôle dans les interactions avec certains résidus polaires du site actif de la COX 2.
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2
Q

benef de ces COXIB

A
  • très haute sélectivité COX 2 -> réduire considérablement la toxicité gastro intestinale (mais pas de la supprimer) comparativement aux AINS classique.
  • En épargnant la COX 1, les coxibs préservent notamment la production de PGE 2 (COX 1) cytoprotectrice en augmentant la production de mucus protecteur ; mais en bloquant la synthèse de PGI 2 (COX 2) également cytoprotectrice (par inhibition de la sécrétion acide de l’estomac),
  • ils conservent cet effet délétère moindre sur la muqueuse gastrique.
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3
Q

risque COXIB

A
  • risque d’une toxicité cardiovasculaire attribué aux inhibiteurs sélectifs de COX 2 coxibs lors d’une utilisation prolongée.
  • très nombreux cas d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés après la commercialisation de ces composés.
  • endothélium vasculaire = générateur de PGI 2 prostacycline = agent antiagrégant plaquettaire très puissant.
  • Cet effet antiagrégant contrebalancé naturellement par synthèse d’un agent pro-agrégant plaquettaire le TXA 2 (thromboxane A 2) produit par la COX 1 plaquettaire.
  • Cet équilibre est rompu par les coxibs avec pour csq une prod TXA 2 intacte mais PGI 2 effondrée -> l’apparition de ces accidents de type IM ou AVC.
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4
Q

COXIB qui restent sur le marche

A

le célécoxibétoricoxib et parécoxib avec des indications thérapeutiques très restreintes: une seule indication, le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, pour laquelle les coxibs n’apportent aucun progrès tangible par rapport aux AINS classiques ni en termes d’efficacité, ni en termes d’effets indésirables.

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5
Q

Rôle de la sérendipité dans la découverte de principes actifs : Les antalgiques dérivés de l’aniline
Identification du principe actif
1ere pers

A

1878 : Harmon Northrop Morse synthétise l’acétylaminophénol (acetaminophène, paracétamol)

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6
Q

Rôle de la sérendipité dans la découverte de principes actifs : Les antalgiques dérivés de l’aniline
Identification du principe actif
2eme pers

A

En 1886,L’équipe d’Adolf Kussmauldécouvre par sérendipité (découverte heureuse due au hasard) l’action antipyrétique de l’acétanilide alors qu’elle travaille sur l’action antiparasitaire de dérivés du naphtalène.
- pb de l’acétanilide : toxique

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7
Q

Synthèse du paracétamol

A

Les chercheurs s’intéressent alors aux différents dérivés d’aniline obtenue par acylation, hydroxylation et étherification : Acétanilide, le Paracétamol et la Phénacétine

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8
Q

Données thérapeutiques

paracétamol

A

Le paracétamol est un des médicaments les plus consommés au monde (environ 115 000 tonnes/an).
Il se distingue des antiinflammatoires non stéroïdiens classiques car il a des propriétés antipyrétique et antalgique et ne possède aucune propriété antiinflammatoir

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9
Q

Pourquoi utiliser le paracétamol

A

1°/ l’acétanilide ne peut être utilisé en raison de sa toxicité sur l’hémoglobine.
2°/ la phénacétine comme l’acétanilide est toxique pour l’hémoglobine, présente par une toxicité rénale et est classée comme
«probablement cancérogène pour l’homme».
3°/ en 1948-49, B.B. Brodie, F.B. Flinn et A.E. Axelrod montrent que l’acétanilide et la phénacétine sont dégradés par l’organisme en divers produits dont le paracétamol, seul actif contre la douleur et la fièvre.

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10
Q

Métabolisme du paracétamol

elimination urinaire

A

L’élimination du paracétamol est essentiellement urinaire :
90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures,
principalement sous forme
- glycuroconjuguée (60 à 80%)
- sulfoconjuguée (20 à 30%)
- moins de 5 % est éliminé sous forme de
paracétamol.

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11
Q

synthese d’harmon

A
  • En présence de nitrate de sodium et d’acide sulfurique dilué, le phénol est transformé en 4 nitrophénol
  • réduit à son tour en 4 aminophénol en présence de borohydrure de sodium
  • qui en présence d’anhydride acétique conduit au paracétamol.
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12
Q

elimination paracétamol hépatique

A

Le paracétamol peut également subir un métabolisme oxydatif via les enzymes à cytochrome P 450 (CYP 450) hépatiques,
-> conduit a un dérivé N-hydroxyamide instable
-> puis a une N-acétylparabenzoquinone-imine réactive (NAPQI).
• NAPQI se lie aux protéines hépatiques et rénales
• provoque l’hépatotoxicité et la néphrotoxicité associées au paracétamol.

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13
Q

devenir de la NAPQI dans les conditions normales

A

N-acétylimidoquinone réactive est conjuguée dans le foie à l’aide de glutathion qui peut ensuite être excrétée sous forme d’acide mercapturique.

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14
Q

devenir de la NAPQI en cas de surdose de paracétamol

A
  • Les réserves de glutathion peuvent être épuisées en raison de la formation du conjugué.
  • Au-dessus de 70% de déplétion :
    • NAPQI commencera à réagir avec les groupes -SH présents sur les protéines hépatiques et rénales
    • formation d’adduits covalents
    • apparition nécrose hépatique et une nécrose tubulaire rénale.
  • Un surdosage de paracétamol peut entraîner :
    •une nécrose hépatique sévère
    • une insuffisance rénale jusqu’à la mort.
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15
Q

metabolisme paracétamol conduisant a la formation de l’AM404
decouverte

A

En 2005, Högestätt montre que le paracétamol, après une désacétylation hépatique en para-aminophénol est transformé par la Fatty Acide Amide Hydrolase (FAAH) pour former l‘AM 404.

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16
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
experience 1

A
  • L’implication de la FAAH dans l’action du paracétamol est démontrée à l’aide de :
    • souris KO FAAH-/- (stratégie génétique, gène invalidé)
    • ou administration d’un inhibiteur spécifique de la FAAH (stratégie pharmacologique) pour inhiber la FAAH.
  • Les deux stratégies ont entraîné
    • abolition de la synthèse d’AM 404
    • la suppression de l’effet antalgique du paracétamol. => la FAAH est indispensable à la formation de l’AM 404
    => l’AM 404 est à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
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17
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
experience 2

A

l’action antalgique du paracétamol est
• maintenue après administration d’un inhibiteur périphérique de la FAAH
• supprimée après celle d’un inhibiteur de FAAH qui traverse facilement la barrière hémato encéphalique qui agit donc au niveau du SNC.
=> Seule la FAAH du SNC est indispensable à la formation de l’AM 404
=> l’AM 404 est à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol.
=> confirme ainsi l’origine centrale de l’effet antalgique du paracétamol.

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18
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
experience 3

A
  • L’AM404, métabolite actif du paracétamol a une structure très proche de celle de l’anandamide ligand endogène des récepteurs CB1
  • L’AM404 est capable d’activer indirectement le récepteur cannabinoïde CB1 en inhibant la dégradation et la recapture de l’anandamide.
  • souris KO CB1-/- et des rats prétraités avec un antagoniste CB1
    • insensibles au paracétamol (plus d’effet antalgique)
  • le paracétamol lui-même n’a aucun effet sur les récepteurs CB1.
    => les récepteurs CB1 sont indispensables à l’effet antalgique du paracétamol
    => effet antalgique est dû à l’AM 404.
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19
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
experience 4

A
  • Des études ultérieures ont montré que l’AM 404 est également un puissant activateur du récepteur de la capsaïcine TRPV 1 impliqué dans la nociception (perception de la douleur).
  • Les souris KO TRPV1-/- (gène du récepteur TRPV1 invalidé) ou les rats traités par la capsazépine (antagoniste bloquant les récepteurs TRVP1) sont insensibles au paracétamol.
  • Enfin l’effet antalgique d’une injection intracérébroventriculaire d’AM 404 est supprimé chez les souris KO TRPV 1.
    => les récepteurs TRPV 1 sont indispensables à l’effet antalgique du paracétamol
    => Effet antalgique est dû à l’action de l’AM 404 sur ces récepteurs TRPV 1.
20
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
experience 5

A
  • L’effet antalgique du paracétamol est réduit après :
    • lésion de la voie sérotoninergique bulbospinale antinociceptive par la toxine 5,6-dihydroxytryptamine
    • déplétion totale de la sérotonine centrale par inhibition de sa synthèse.
    => le système sérotoninergique antinociceptif descendant est indispensable à l’effet antalgique du paracétamol.
21
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
experience 6

A
  • la lésion de la voie sérotoninergique bulbospinale antinociceptive supprime l’effet antinociceptif des agonistes des récepteurs CB1.
    => l’effet l’AM 404 est dû à l’action des recepteurs CB1 et TPRV1 sur le système sérotoninergique antinociceptif (renforcement de son activité).
22
Q

conclu g experience

A
  • le paracétamol est une prodrogue
    • le métabolisme périphérique puis central donne naissance à un métabolite actif, l’AM 404.
  • Ce composé est l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
    • cet effet met en jeu l’activation des récepteurs TPRV1 centraux et CB1 centraux, ces derniers venant activer la voie sérotoninergique antinociceptive bulbospinale.
23
Q

Mécanisme d’action à l’origine de l’effet antalgique du paracétamol
une curiosite : un comédicalent diantalgique

A

Le bénorilate est un co-médicament (PA composé de deux molécules actives liées entre elles) libérant l’aspirine et le paracétamol. Il a été utilisé comme anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique avant d’être retiré du marché en 2007.

24
Q

Des observations empiriques à l’identification de la morphine
historique

A

• -4000 : L’opium (issu du latex de Papaver somniferum) est utilisé depuis longtemps pour traiter les douleurs
• 1805, la morphine a été isolée par Frederic Wilhelm Adam Sertürner (1783-1841).
-> Elle tient sa nomination de Morphée, divinité grecque.
• 1926 que Sir Robert Robinson élucide la structure de la morphine.
• 1952 : Elle est synthétisée pour la première fois en 1952.

25
Q

Des observations empiriques à l’identification de la morphine
action de la morphine

A

• effet benef :
- action antalgique.

•effets indésirables délétères :

  • action émétique
  • dépression respiratoire
  • des troubles psychomoteurs (excitation, euphorie),
  • des actions sur les muscles lisses (constipation, rétention urinaire et spasmes).
  • dépendance physique et psychique.
26
Q

Pharmacologie de la morphine

action par le biais des recepteurs aux opoides

A
  • trois types de récepteurs aux opioïdes
    • impliqués dans l’action de la morphine, et des substances endogènes morphino mimétiques (endorphines et enképhalines).
    • les récepteurs Mu ( 2 sous types : μ 1 et 2)
    • kappa (κ)
    • delta (δ),
    • très largement distribués au niveau central (cerveau) et spinal (moelle épinière).
    • ce sont des RCPG
27
Q

μ 1 et 2

localisation

A

dans le cortex cérébral, l’amygdale, l’hippocampe, le thalamus, le tronc cérébral, la moelle épinière et en périphérie.

28
Q

μ 1 effet

A 
Analgésie, 
rétention urinaire, 
euphorie, 
bradycardie, 
hypothermie,
dépendance psychique limitée.
29
Q

μ 2

effet

A 
Analgésie, 
dépression respiratoire, 
prurit, 
libération de prolactine,
constipation, 
anorexie,
 sédation, 
nausées, vomissements, 
rétention urinaire, 
dépendance physique.
30
Q

Les récepteurs κ

localisation

A

dans le système limbique, hypothalamus, tronc cérébral, moelle épinière.

31
Q

Les récepteurs κ

effet

A 
effets analgésiques mais aussi des effets secondaires :
sédation, 
dysphorie, 
dyspnée, 
euphorie, 
dépression respiratoire, 
dépendance psychique limitée, 
myosis, 
diurèse.
32
Q

Les récepteurs δ localisation

A

dans le cerveau et la moelle épinière

33
Q

Les récepteurs δ

effet

A 
action analgésiques (niveau spinal et supraspinal), mais également 
dépression respiratoire, 
dépendance physique, 
constipation (faible), 
rétention urinaire, 
dysphorie.
34
Q

ligand endogenes des recepteurs aux opides

A
  • decouvert apres la morphine
  • recepteur opioides = recepteur orphelins (action par une molécule exterieure mais dont on ignore encore les ligands endogènes
    • endorphines (1975)
    Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
    Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
    • Enképhalines (1980
    Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
    Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
    • Dynorphone
    Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu…..
35
Q

analogie structurales et pharmacomodulation

A

nécessaire le développement de nouvelles molécules moins toxique

analogie :
tyrosine : commune a tous les ligands endogènes : structure egalement retrouve chez la morphine
morphine : structure 3D en T indispensable a l’acttivité

36
Q

Pharmacomodulation sur l’hydroxyle phénolique de la morphine

A

Cette modification(méthylation) aboutit à la formation de la codéine, ayant une activité analgésique plus faible (divisée par 1000), avec une action diminuée sur les muscles lisses et moins de somnolence et une baisse importante d’accoutumance. Elle est utilisée pour son action antitussiv

37
Q

Pharmacomodulation sur l’atome d’azote

A

L’adjonction d’un groupe alkyle ( -CH3, -C2H5,-C3H7,-C4H9) sur l’atome azote diminue l’activité analgésique : plus on augmente la taille de ces groupements moins on observe d’effet analgésique. Si on les substitue par certains groupements ( alcènes ou cyclopropyle), on obtient un effet antagonist

38
Q

Suppression du cycle D

A

:Groupe des morphinanes

Les produits issus de cette suppression sont jusqu’à 15 fois plus puissants que la morphine. Ils présentent moins d’effets indésirables, en particulier une diminution de dépression respiratoire et d’accoutumance.

39
Q

Suppression des cycles C et D

A

: Groupe des benzomorphanes

La Métazocinea la même activité que la morphine.
Par contre, la suppression des cycles C et D ne rapportait pas plus de bénéfices par rapport à la suppression du cycle D uniquement

40
Q

Suppression des cycles B, C et D

A

: Groupe des 4- phénylpipéridines (péthidines)

La Péthidinea une activité identique à celle de la morphine, mais avec une durée plus courte (agit plu sbrièvement). Elle présentait moins d’effet sur les muscles lisses et elle était associée à une accoutumance diminuée par rapport à celle observé avec la morphine.

41
Q

Suppression des cycles B, D et E

A

Tramadol : analgésique faible à action centrale avec moins d’effets secondaires par rapport à la morphine.

42
Q

analogie :

la stéréochimie

A
  • rôle fondamental
  • essentielle aux interactions responsables de la formation du complexe ligand récepteur.
  • permet une orientation adéquate des fonctions chimiques importantes dans l’espace.
    • La morphine a une structure 3D en T.
    • La morphine possède 5 centres asymétriques,
    -> dont 3 interagissent avec les OR (recepteur opioide)
43
Q

derive morphine

Halopéridol

A

analogie structurale avec des dérivés de la morphine. C’est une molécule ayant des propriétés antipsychotiques(aux propriétés antidopaminergiques), utilisée dans le traitement de la schizophrénie et des troubles délirants.

44
Q

dérivé morphine

: apomorphine

A

Réarrangement de la morphine permet de cibler le système dopaminergique et non plus opioïde. C’est le cas de l’Apomorphine- agoniste dopaminergique, utilisé dans le traitement de Parkinson.

45
Q

motif essentiel a l’activit” analgésique de la morphine

A
  • noyau aromatique
  • fonction phénolique
  • fonction amine

ICM (32 decks)

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