Developpement Flashcards
Differente etapes et nombre molécules
La première étape comprend une phase de recherche avec 10 000 molécules environ, identifiées au départ.
Cette étape sera suivie d’une phase de test avec 100 molécules testées. Elle est réalisée in vitro et chez l’animal et peut durer jusqu’à 5 ans. Elle permet de constituer le dossier préclinique.
A l’issu de cette phase 10 médicaments candidats vont intégrer une phase de développement, proprement dite, qui comprend les 3 phases des essais cliniques (I, II, et III) réalisés chez l’Homme.
AMM
Les dossiers préclinique et clinique permettent ensuite de déposer le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un médicament déterminé et passer à la phase de commercialisation.
Par ailleurs, les surveillance du médicament se poursuivent en post AMM, où les essais cliniques de phase IV sont réalisés.
temps phases recherche et developpement
+ durée brevet
Il est important de noter que la phase de recherche et développement d’étend sur 10 ans, suivie de 2 à 3 ans de procédures administratives pour seulement 7 à 8 ans de retour sur investissement, sachant que le brevet est déposé durant les phases précoces lors de la découverte de la molécule et qu’il expire au bout de 20 ans.
Lorsque le brevet tombe dans le domaine public, il est possible de développer des génériques pour ce médicament
Prix developpement medicament
Il est intéressant de savoir que le coût d’une molécule innovante est d’environ 900 millions d’euros.
Objectif etude
Les études réalisées pour développer un médicament ont pour objectifs d’établir la sécurité et l’efficacité du médicament, ainsi que la qualité de la forme pharmaceutique afin d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès des autorités compétentes.
En d’autres termes, elles ont pour objectifs d’identifier les organes cibles du médicament, ses effets thérapeutiques mais aussi toxiques, ses caractères pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, identifier l’espèce animale la plus prédictive des effets chez l’Homme et définir les doses adaptées à administrer à l’Homme (déterminer la première dose à administrer et la dose maximale tolérée chez l’Homme).
differente etapes
- les médicaments candidats (issus de synthèse chimique ou de produits biologiques) passent par une première étape préclinique permettant d’étudier leurs propriétés pharmacologiques (activité, sélectivité, mécanisme d’action et toxicité),
- avant de passer par l’étape clinique pré-AMM comprenant trois phases séquentielles:
-> phase 1 (tolérance évaluée, notion d’évaluation du risque avant bénéfice),
-> phase 2 (études de la cinétique et des relations dose- effet)
-> phase 3 (efficacité et pharmacovigilance).
objectif final l’obtention de l’AMM. Les études de pharmacovigilance et de pharmaco épidémiologie se poursuivent au- delà de l’AMM lors de l’étape clinique post-AMM.
Etudes pharmacologiques in vitro et chez l’animal
obj
Ces étude sont pour objectifs de définir la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule « candidat médicament », et de justifier l’investigation chez l’Homme, c.à.d. les phases cliniques qui seront conduites chez l’Homme si les données sont en faveur d’une molécule «peu dangereuse» et «potentiellement efficace» sur un modèle animal pertinent (ayant une valeur prédictive).
Dossier préclinique
Etudes pharmacologiques in vitro et chez l’animal
etapes
Le développement préclinique in vitro et chez l’animal permettent de caractériser le candidat médicament et comporte plusieurs étapes :
• Déterminer la cible ou le point d’impact moléculaire sur lequel un médicament va agir (récepteur, enzymes, canal ionique.)
• Sélectionner le(s) ligand(s) au(x) récepteur(s).
• Conduire les études de pharmacologie expérimentale sur cellules, organes isolés, animaux
• Étudier la pharmacocinétique et le métabolisme de la molécule.
• Définir la relation entre les concentrations plasmatiques et les effets (bénéfiques et toxiques).
Dossier préclinique
Profil Pharmacologique
La caractérisation du profil pharmacologique comprend l’étude des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de la molécule.
Dossier préclinique
Profil Pharmacologique
propriete pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques sont étudiées sur des modèles cellulaires, tissulaires et sur des animaux. Il s’agit principalement de déterminer le mécanisme d’action de la molécule (mise en jeu de récepteurs), son affinité pour le récepteur (expériences de liaison) et la relation dose-effet permettant de déterminer la dose efficace 50 DE50 ( c.à.d. la dose qui entraîne 50% de l’effet maximal).
Dossier préclinique
Profil Pharmacologique
propriete pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques doivent être étudiées sur trois espèces animales. Il s’agit de caractériser le devenir du médicament dans l’organisme, et d’étudier la relation effet-temps.
Dossier préclinique
Profil toxicologique
Ces études sont réalisées sur au moins deux espèces animales des deux sexes, un rongeur et un non- rongeur. Les voies d’administration doivent être identiques à celles prévues chez l’Homme. Ces études concernent la caractérisation de la toxicité aigüe et chronique (et subaigüe), la reprotoxicité, la mutagenèse et la cancérogenèse.
Les études de toxicité toxicité aigue dose : durée de suivi : parametre evalué :
dose : ▪ Unique
durée de suivi :
▪ Au moins 14 jours
▪ Recherche d’une toxicité tardive peut aussi être recherchée
parametre evalué :
▪ Dose maximale tolérée
▪ Dose létale 50 (DL 50) : tuant 50% des animaux à 7j)
Elles nécessitent une autopsie et un examen
histologique
Les études de toxicité toxicité subaigue dose : durée de suivi : parametre evalué :
dose :
▪ Répétées pendant 28 jours
▪ 3 doses sont testées (faible, moyenne, toxique) contre des témoins ne recevant pas la molécule.
durée de suivi :
▪ 28 jours
parametre evalué :
▪ Toxicité subaigüe
Elles nécessitent une autopsie et un examen histologique (organes et cibles)
Les études de toxicité toxicité chronique dose : durée de suivi : parametre evalué :
dose :
▪ Répétées pendant 3 mois et plus
▪ 3 doses sont testées (faible, moyenne, toxique) contre animaux témoins ne recevant pas la molécule
durée de suivi :
▪ Long terme- en fonction du contexte
parametre evalué :
▪ Dose maximale sans effet toxique observable ou NOAEL: Non Observed Adverse Effect Level
Elles nécessitent une autopsie et un examen histologique (organes et cibles)
Surveillance des études de toxicité :
- Au cours de ces études, les animaux nécessitent une surveillance clinique de leur poids, leur consommation alimentaire, et de leur comportement.
- Une évaluation systémique et approfondie des grandes fonctions est faite, concernant le cœur (ECG , torsades de pointes …), les poumons, le système nerveux central, les reins, etc…
- Le sang et urines sont soumis à une surveillance biochimique.
- La mortalité et les lésions (anatomopathologie) sont également étudiées.
- Le sacrifice et l’étude anatomo- pathologique détaillée sont nécessaires pour rechercher une éventuelle toxicité d’organe.
Reprotoxicité
naissance et pk
- Les études de reprotoxicité sont devenues obligatoires à la suite du scandale lié au thalidomide commercialisé en Allemagne et en Grande Bretagne entre les années 1950-1960 comme hypnogène et antiémétique chez la femme enceinte.
- Ses effets tératogènes ont provoqué de graves malformations congénitales des membres (phocomélie) chez les enfants des femmes traitées (15 000 fœtus touchés).
Reprotoxicité
etude
- Ces études sont réalisées chez deux espèces animales, rongeur et non-rongeur, sur des mâles et femelles avant accouplement et sur des femelles en gestation, en utilisant une escalade de doses.
- Les voies d’administration étant les mêmes que celles prévues chez l’Homme.
- Il existe trois types d’études : étude de fertilité et d’embryogenèse, études d’embryo-foetotoxicité et tératogenèse et études de péri et post-natalité
Étude de fertilité et d’embryogenèse
- Chez les femelles, il s’agit d’étudier le comportement d’accouplement, d’examiner les gonades, de déterminer le nombre d’implantations de fœtus, leur viabilité, le poids du fœtus, leur sexe-ratio, d’identifier d’éventuelles anomalies fœtales et de surveiller la descendance.
- Chez les mâles, il s’agit d’examiner le comportement d’accouplement, la spermatogenèse ainsi qu’un examen de gonades.
Études d’embryo-foetotoxicité et de tératogénicité
def
On parle d’embryotoxicité en cas d’atteintes de l’embryon, et de fœtotoxicité en cas d’atteinte du fœtus.
On parle de tératogénicité lorsque la descendance est atteinte. Il s’agit de formation et développement in utero d’anomalies aboutissant à des malformations dites congénitales.
La tératogénicité est évaluée par des études de tératogenèse (toxicité du fœtus) mais également en évaluant la toxicité maternelle.
Études d’embryo-foetotoxicité et de tératogénicité
etude comment on fait
En effet, un impact sur la santé de la mère peut retentir chez le fœtus.
Pour ces études, les femelles sont exposées à la molécule par nourriture ou gavage au cours de l’organogenèse : de J6 à J15-17 chez le rat et de J6 à J18 chez le lapin.
Il s’agit d’examiner les portées : leur poids, survie, leur sexe ratio, les malformations externes et internes (tissus mous et squelette).
Études de péri et post-natalité
Ces études sont réalisées au cours de la période de lactation et du développement de la descendance.
Études de Mutagenèse
- Une mutation est une modification permanente et transmissible de l’ADN.
-> Si elle concerne les cellules germinales, elle présente un risque héréditaire pour la descendance.
-> Si elle concerne les cellules somatiques, elle ne sera pas transmise à la descendance mais pourrait présenter un risque de cancer.
• En effet, une mutation silencieuse, létale ou réparée fidèlement n’aura pas de conséquence.
• En revanche, si la réparation est erronée ou si la mutation active un oncogène, elle entraîne alors un risque oncogène pour l’individu. - Plusieurs tests sont réalisés in vitro et in vivo.
Études de Mutagenèse
plusieurs test
On distingue 3 types de tests :
• Le test d’Ames: un test de mutation sur bactéries. Le principe de ce test repose sur différentes souches bactériennes portant des mutations dans les gènes nécessaires à la synthèse d’un acide aminé (l’histidine).
• Le test d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de mammifères ou de lymphomes de souris.
• Le test d’aberrations chromosomiques in vivo sur des cellules hématopoïétiques de rongeur.
