Developpement

Question 1

Differente etapes et nombre molécules

Answer 1

La première étape comprend une phase de recherche avec 10 000 molécules environ, identifiées au départ.
Cette étape sera suivie d’une phase de test avec 100 molécules testées. Elle est réalisée in vitro et chez l’animal et peut durer jusqu’à 5 ans. Elle permet de constituer le dossier préclinique.
A l’issu de cette phase 10 médicaments candidats vont intégrer une phase de développement, proprement dite, qui comprend les 3 phases des essais cliniques (I, II, et III) réalisés chez l’Homme.

Question 2

AMM

Answer 2

Les dossiers préclinique et clinique permettent ensuite de déposer le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un médicament déterminé et passer à la phase de commercialisation.
Par ailleurs, les surveillance du médicament se poursuivent en post AMM, où les essais cliniques de phase IV sont réalisés.

Question 3

temps phases recherche et developpement

+ durée brevet

Answer 3

Il est important de noter que la phase de recherche et développement d’étend sur 10 ans, suivie de 2 à 3 ans de procédures administratives pour seulement 7 à 8 ans de retour sur investissement, sachant que le brevet est déposé durant les phases précoces lors de la découverte de la molécule et qu’il expire au bout de 20 ans.
Lorsque le brevet tombe dans le domaine public, il est possible de développer des génériques pour ce médicament

Question 4

Prix developpement medicament

Answer 4

Il est intéressant de savoir que le coût d’une molécule innovante est d’environ 900 millions d’euros.

Question 5

Objectif etude

Answer 5

Les études réalisées pour développer un médicament ont pour objectifs d’établir la sécurité et l’efficacité du médicament, ainsi que la qualité de la forme pharmaceutique afin d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès des autorités compétentes.
En d’autres termes, elles ont pour objectifs d’identifier les organes cibles du médicament, ses effets thérapeutiques mais aussi toxiques, ses caractères pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, identifier l’espèce animale la plus prédictive des effets chez l’Homme et définir les doses adaptées à administrer à l’Homme (déterminer la première dose à administrer et la dose maximale tolérée chez l’Homme).

Question 6

differente etapes

Answer 6

• les médicaments candidats (issus de synthèse chimique ou de produits biologiques) passent par une première étape préclinique permettant d’étudier leurs propriétés pharmacologiques (activité, sélectivité, mécanisme d’action et toxicité),
• avant de passer par l’étape clinique pré-AMM comprenant trois phases séquentielles:
  -> phase 1 (tolérance évaluée, notion d’évaluation du risque avant bénéfice),
  -> phase 2 (études de la cinétique et des relations dose- effet)
  -> phase 3 (efficacité et pharmacovigilance).
  objectif final l’obtention de l’AMM. Les études de pharmacovigilance et de pharmaco épidémiologie se poursuivent au- delà de l’AMM lors de l’étape clinique post-AMM.

Question 7

Etudes pharmacologiques in vitro et chez l’animal

obj

Answer 7

Ces étude sont pour objectifs de définir la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule « candidat médicament », et de justifier l’investigation chez l’Homme, c.à.d. les phases cliniques qui seront conduites chez l’Homme si les données sont en faveur d’une molécule «peu dangereuse» et «potentiellement efficace» sur un modèle animal pertinent (ayant une valeur prédictive).

Question 8

Dossier préclinique
Etudes pharmacologiques in vitro et chez l’animal
etapes

Answer 8

Le développement préclinique in vitro et chez l’animal permettent de caractériser le candidat médicament et comporte plusieurs étapes :
• Déterminer la cible ou le point d’impact moléculaire sur lequel un médicament va agir (récepteur, enzymes, canal ionique.)
• Sélectionner le(s) ligand(s) au(x) récepteur(s).
• Conduire les études de pharmacologie expérimentale sur cellules, organes isolés, animaux
• Étudier la pharmacocinétique et le métabolisme de la molécule.
• Définir la relation entre les concentrations plasmatiques et les effets (bénéfiques et toxiques).

Question 9

Dossier préclinique

Profil Pharmacologique

Answer 9

La caractérisation du profil pharmacologique comprend l’étude des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de la molécule.

Question 10

Dossier préclinique
Profil Pharmacologique
propriete pharmacodynamique

Answer 10

Les propriétés pharmacodynamiques sont étudiées sur des modèles cellulaires, tissulaires et sur des animaux. Il s’agit principalement de déterminer le mécanisme d’action de la molécule (mise en jeu de récepteurs), son affinité pour le récepteur (expériences de liaison) et la relation dose-effet permettant de déterminer la dose efficace 50 DE50 ( c.à.d. la dose qui entraîne 50% de l’effet maximal).

Question 11

Dossier préclinique
Profil Pharmacologique
propriete pharmacocinétique

Answer 11

Les propriétés pharmacocinétiques doivent être étudiées sur trois espèces animales. Il s’agit de caractériser le devenir du médicament dans l’organisme, et d’étudier la relation effet-temps.

Question 12

Dossier préclinique

Profil toxicologique

Answer 12

Ces études sont réalisées sur au moins deux espèces animales des deux sexes, un rongeur et un non- rongeur. Les voies d’administration doivent être identiques à celles prévues chez l’Homme. Ces études concernent la caractérisation de la toxicité aigüe et chronique (et subaigüe), la reprotoxicité, la mutagenèse et la cancérogenèse.

Question 13

Les études de toxicité
toxicité aigue 
dose : 
durée de suivi : 
parametre evalué :

Answer 13

dose : ▪ Unique

durée de suivi :
▪ Au moins 14 jours
▪ Recherche d’une toxicité tardive peut aussi être recherchée

parametre evalué :
▪ Dose maximale tolérée
▪ Dose létale 50 (DL 50) : tuant 50% des animaux à 7j)
Elles nécessitent une autopsie et un examen
histologique

Question 14

Les études de toxicité
toxicité subaigue 
dose : 
durée de suivi : 
parametre evalué :

Answer 14

dose :
▪ Répétées pendant 28 jours
▪ 3 doses sont testées (faible, moyenne, toxique) contre des témoins ne recevant pas la molécule.

durée de suivi :
▪ 28 jours

parametre evalué :
▪ Toxicité subaigüe
Elles nécessitent une autopsie et un examen histologique (organes et cibles)

Question 15

Les études de toxicité
toxicité chronique  
dose : 
durée de suivi : 
parametre evalué :

Answer 15

dose :
▪ Répétées pendant 3 mois et plus
▪ 3 doses sont testées (faible, moyenne, toxique) contre animaux témoins ne recevant pas la molécule

durée de suivi :
▪ Long terme- en fonction du contexte

parametre evalué :
▪ Dose maximale sans effet toxique observable ou NOAEL: Non Observed Adverse Effect Level
Elles nécessitent une autopsie et un examen histologique (organes et cibles)

Question 16

Surveillance des études de toxicité :

Answer 16

• Au cours de ces études, les animaux nécessitent une surveillance clinique de leur poids, leur consommation alimentaire, et de leur comportement.
• Une évaluation systémique et approfondie des grandes fonctions est faite, concernant le cœur (ECG , torsades de pointes …), les poumons, le système nerveux central, les reins, etc…
• Le sang et urines sont soumis à une surveillance biochimique.
• La mortalité et les lésions (anatomopathologie) sont également étudiées.
• Le sacrifice et l’étude anatomo- pathologique détaillée sont nécessaires pour rechercher une éventuelle toxicité d’organe.

Question 17

Reprotoxicité

naissance et pk

Answer 17

• Les études de reprotoxicité sont devenues obligatoires à la suite du scandale lié au thalidomide commercialisé en Allemagne et en Grande Bretagne entre les années 1950-1960 comme hypnogène et antiémétique chez la femme enceinte.
• Ses effets tératogènes ont provoqué de graves malformations congénitales des membres (phocomélie) chez les enfants des femmes traitées (15 000 fœtus touchés).

Question 18

Reprotoxicité

etude

Answer 18

• Ces études sont réalisées chez deux espèces animales, rongeur et non-rongeur, sur des mâles et femelles avant accouplement et sur des femelles en gestation, en utilisant une escalade de doses.
• Les voies d’administration étant les mêmes que celles prévues chez l’Homme.
• Il existe trois types d’études : étude de fertilité et d’embryogenèse, études d’embryo-foetotoxicité et tératogenèse et études de péri et post-natalité

Question 19

Étude de fertilité et d’embryogenèse

Answer 19

• Chez les femelles, il s’agit d’étudier le comportement d’accouplement, d’examiner les gonades, de déterminer le nombre d’implantations de fœtus, leur viabilité, le poids du fœtus, leur sexe-ratio, d’identifier d’éventuelles anomalies fœtales et de surveiller la descendance.
• Chez les mâles, il s’agit d’examiner le comportement d’accouplement, la spermatogenèse ainsi qu’un examen de gonades.

Question 20

Études d’embryo-foetotoxicité et de tératogénicité

def

Answer 20

On parle d’embryotoxicité en cas d’atteintes de l’embryon, et de fœtotoxicité en cas d’atteinte du fœtus.
On parle de tératogénicité lorsque la descendance est atteinte. Il s’agit de formation et développement in utero d’anomalies aboutissant à des malformations dites congénitales.
La tératogénicité est évaluée par des études de tératogenèse (toxicité du fœtus) mais également en évaluant la toxicité maternelle.

Question 21

Études d’embryo-foetotoxicité et de tératogénicité

etude comment on fait

Answer 21

En effet, un impact sur la santé de la mère peut retentir chez le fœtus.
Pour ces études, les femelles sont exposées à la molécule par nourriture ou gavage au cours de l’organogenèse : de J6 à J15-17 chez le rat et de J6 à J18 chez le lapin.
Il s’agit d’examiner les portées : leur poids, survie, leur sexe ratio, les malformations externes et internes (tissus mous et squelette).

Question 22

Études de péri et post-natalité

Answer 22

Ces études sont réalisées au cours de la période de lactation et du développement de la descendance.

Question 23

Études de Mutagenèse

Answer 23

• Une mutation est une modification permanente et transmissible de l’ADN.
  -> Si elle concerne les cellules germinales, elle présente un risque héréditaire pour la descendance.
  -> Si elle concerne les cellules somatiques, elle ne sera pas transmise à la descendance mais pourrait présenter un risque de cancer.
  • En effet, une mutation silencieuse, létale ou réparée fidèlement n’aura pas de conséquence.
  • En revanche, si la réparation est erronée ou si la mutation active un oncogène, elle entraîne alors un risque oncogène pour l’individu.
• Plusieurs tests sont réalisés in vitro et in vivo.

Question 24

Études de Mutagenèse

plusieurs test

Answer 24

On distingue 3 types de tests :
• Le test d’Ames: un test de mutation sur bactéries. Le principe de ce test repose sur différentes souches bactériennes portant des mutations dans les gènes nécessaires à la synthèse d’un acide aminé (l’histidine).
• Le test d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de mammifères ou de lymphomes de souris.
• Le test d’aberrations chromosomiques in vivo sur des cellules hématopoïétiques de rongeur.

Question 25

Études de Cancérogenèse

Answer 25

Ces études sont réalisées par administration continue à des rongeurs (rats et souris) durant toute leur vie (au moins 2 ans). Il est nécessaire d’étudier au moins 50 animaux par sexe et par dose. Trois doses sont utilisées, la dose la plus forte étant proche de la dose maximale tolérée. Le produit est mélangé à la nourriture ou administré par gavage. Des dosages plasmatiques du médicament sont effectués régulièrement. Ce sont les tumeurs hépatiques qui sont les plus fréquemment observées dans ces études.