PHARMACOCINETIQUE part 2

Question 1

parametre pharmacocinétique

evolution concentrations plasmatique

Answer 1

• Après une administration IV (bolus)
  • qui permet de délivrer directement la totalité de la dose de SA dans la circulation sanguine de manière quasi « instantanée »
  • on observe une décroissance des concentrations plasmatiques qui englobe les phases de Distribution et d’Elimination (par métabolisme et/ou excrétion).

Question 2

parametre pharmacocinétique

2 parametre

Answer 2

parametre secondaire : dits graphiques
parametre primaires : dits fondamentaux
• calculer a partir des primaires

Question 3

parametre pharmacocinétique continu

Answer 3

Les paramètres quantitatifs secondaires quantifiant les étapes ADME se calculent à partir de la représentation graphique (différentes courbes) décrivant l’évolution des concentrations systémiques (sang, plasma) après l’administration d’une dose unique de la SA. Ils se décomposent en paramètres de Hauteur, Pente et Aire sous la Courbe (AUC).

Question 4

quantification de la pharmacocinétique

notion de linéarite

Answer 4

linéaire : proportionnelle à la dose.

non linéaire : l’exposition n’est pas proportionnelle à la dose lors d’une pharmacocinétique saturable par exemple.

Question 5

quantification de la pharmacocinétique

modele monocomportimental

Answer 5

• assimile l’organisme à un volume dans le lequel la SA se distribue et duquel elle s’élimine.
• 3 hypothèse sont considérées :
  • l’administration instantanée de X0,
  • la distribution homogène et instantanée de X0 dans le volume de distribution Vd
  • l’élimination de X(t) selon une constante de vitesse ke d’ordre 1 tel que
  dX/dt = -ke X ou dC/dt = -ke C
  avec C = X /Vd

Question 6

quantification de la pharmacocinétique

equation

Answer 6

• La variation des Concentrations d’une SA en fonction du temps est le plus souvent exprimée par une cinétique de nature exponentielle (cas des PK linéaires)
• Ainsi, après une administration IV bolus, la décroissance des concentrations
  • intervient dès la fin de l’administration
  • permet d’observer une PK mono exponentielle dans le cas le plus simple, dont l’équation peut s’identifier à
  Ct=C0×exp(−ke×t)

Question 7

quantification de la pharmacocinétique

expression graphique de l’equation

Answer 7

-Représentation aruthmétique ou cartésienne
• décroissance exponentielle des C

• Representation semi-logarithmique
  • Décroissance linéaire des C

Question 8

Temps demi vie

Answer 8

La demi vie (t 1/2) correspond au temps nécessaire pour que la concentration C (t) de la SA diminue de moitié.
Elle peut se mesurer aisément à partir de la représentation semi logarithmique ou se calculer à partir de la constante de vitesse d’élimination ke selon la relation suivante :
t 1⁄2 = ln2 / Ke (ln 2 ≈ 0.693).

Question 9

Temps demi vie

propriete

Answer 9

Il faut environ six demi-vies pour que le processus pharmacocinétique soit complet.
Cette propriété s’applique à n’importe quelle phase PK (absorption, distribution et Elimination). La durée d’un phase Pk étant donc de 6 t 1⁄2.

Question 10

Volume de distribution

def

Answer 10

Le volume apparent de distribution est défini comme un volume théorique exprimant le rapport de la quantité de médicament dans l’organisme à sa concentration dans un site d’exploration défini, généralement le plasma. Il représente le coefficient de proportionnalité qui relie quantité et concentration.

Question 11

Vd calcul

Answer 11

Vd = DOSE / Co 
DOSE = Co x Vd

Question 12

Exemple de volume de distrib
Vd > Vphysio
Vd < Vphysop

Answer 12

Le volume de distribution peut être supérieur au volume physiologique. C’est le cas par exemple des petites molécules lipophiles, les bases faibles (liaisons tissus).
Inversement, le volume de distribution est d’autant plus petit que les molécules sont de grande taille (macromolécules), acide sou neutres ( forte liaison aux protéines plasmatiques).
A noter que le volume d’eau corporelle est de l’ordre de 50L , le volume extracellulaire de l’ordre de 10L, le volume du sang d’environ 5L et celui du plasma d’environ 3L.

Question 13

Clairance

def

Answer 13

• La clairance indique la capacité d’un organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps.
• Il peut s’agir de la clairance corporelle totale Ct ou Clt
• La Clairance peut aussi quantifier l’élimination de la SA par un organe particulier comme le foie (clairance hépatique CLH) ou les reins (clairance urinaire ou rénale CLR).
• caractérise la phase d’élimination

Question 14

Calcul CL

Answer 14

Lorsque la cinétique de décroissance est mono exponentielle, elle se calcule par l’équation :
CL = ke x Vd ( ml/min ou L/h).

On peut aussi calculer la clairance par une méthode indépendante du type d’équation :
CL = DOSE / AUC entre 0 et + ∞

Question 15

Administration Extravasculaire
exemple de la voie orale
principe

Answer 15

• administration par voie orale
• le médicament arrive dans l’intestin
• puis dans le foie via la veine porte
• éventuellement il peut être éliminé dans la bile pour retourner dans l’intestin
• ou atteindre la circulation puis passer dans les tissus avant d’être éliminé

Question 16

Administration Extravasculaire
exemple de la voie orale
principe
evolution au cours du temps

Answer 16

T=0 : molécule de substance active présentes dans un comprimé par exemple
• absorption au niveau de l’intestin

T= 5 min : arrivée substance active au niveaudu foie avant de rejoindre la circulation generale
• elimination d’une partie de la quantite initiale par effet de 1er passage hepatique

T= 30 min : substance active dans l’ensemble de l’organisme

Question 17

Phase d’absorption

evolution concentration

Answer 17

-Les voies extravasculaires comme la voie orale ou l’injection sous cutanée, nécessitent un passage dans la circulation systémique à partir du site d’administration
- Dans ce cas, la phase d’absorption
• n’est pas instantanée
• ne représente généralement qu’une fraction de la dose administrée (100%).
• se traduit par l’augmentation des concentrations qui atteignent un maximum (C max) à un temps (T max ) avant de décroître et de révéler les phases de distribution et élimination

Question 18

def de l’absorption

Answer 18

La phase d’absorption est décrite par l’ensemble des phénomènes intervenant dans le passage de la SA du médicament du site d’administration à la circulation générale (systémique). Le plus souvent, le passage dans la circulation sanguine est un prérequis nécessaire à l’effet pharmacologique ou toxique. La voie orale est la voie d’administration la plus utilisée donnant lieu à l’absorption digestive de la SA.

Question 19

facteur influencant l’absorption

Answer 19

L’absorption implique le passage de la SA du médicament à travers des membranes biologiques et des cellules qu’elles constituent. Ce passage est à la fois conditionné par les propriétés du médicament et par les propriétés physiologiques du site d’absorption

Question 20

les propriétés du médicament :

Answer 20

Caractéristiques Pharmaceutiques du Médicament
▪ Forme Pharmaceutique (comprimé, gélule, libération programmée).
▪ Substance Active (solubilité, poids moléculaire, pKa…

Question 21

les propriétés physiologiques du site d’absorption

Answer 21

Barrières Physiologiques
▪ Membranes (tube digestif, Peau, muscles, …)
▪ Métabolisme
▪ Flux Sanguin

Question 22

diffusion passive du SA

Answer 22

Elle s’effectue selon le gradient de concentration de part et d’autre de la membrane. Elle dépend des caractéristiques physico chimiques du médicament : plus son poids moléculaire est grand et plus le médicament est hydrophile et moins la diffusion est possible. Elle dépend également du pKa du médicament et du pH du milieu (Ionisation de la SA). Elle suit la loi de FICK : la diffusion s’effectue du milieu le plus concentré vers le moins concentré.

Question 23

Loi de FICK

Answer 23

La variation de la quantité du médicament au cours du temps ou sa vitesse de diffusion dépend du coefficient de diffusion, la surface de la membrane et son épaisseur, le coefficient de répartition at du gradient de concentration :
dG/dt = DxAxKp/H x (C1-C2)

Question 24

diffusion passive anatomie

Answer 24

En raison de l’hétérogénéité anatomique, la SA peut être absorbée à différents niveaux du système gastro intestinal.
Estomas = 25cm surface 2m^2
Intestion grele = 7m
Colon = 1,5m
surface intestin grele + colon est d’environ 200 à 400 m^2

Question 25

diffusion passive

systeme digestif

Answer 25

Par ailleurs, le système présente d’importantes variations de pH du milieu (de 1,5 dans l’estomac par exemple à 8 dans l’intestin). Il est caractérisé par ses sécrétions intestinales (3 L), pancréatique (0.7 L), gastrique (2.5 L) et sels biliaires (0.5L). Il présente une activité enzymatique importante (pancréas, flore bactérienne intestinale, paroi intestinale).

Question 26

theorie de la pH-partition

Answer 26

Le pH du milieu exerce une influence importante sur l’ionisation des médicaments et par la suite sur leur absorption. C’est la théorie de la pH-partition. Par exemple l’aspirine (pka=3,5) se trouve majoritairement sous forme non ionisée dans l’estomac (pH=1), alors qu’elle est majoritairement ionisée (jusqu’à 100%) dans le sang (pH 7,4).

Question 27

Le transport actif

Answer 27

Le transport actif de la SA met en jeu des protéines membranaires qui peuvent reconnaître de manière spécifique des substrats comme les SA des médicaments. Le transport peut s’effectuer selon deux modes distincts la diffusion facilitée et le transport actif. Dans les entérocytes, ces protéines peuvent se situer sur la membrane apicale ou sur la membrane basolatérale et ainsi transporter la SA soit vers la lumière intestinale (efflux) soit vers l’intérieur de la cellule( influx).

Question 28

diffusion facilitée

Answer 28

▪ Le transport s’effectue selon le gradient de concentration.
▪ Il ne nécessite pas d’énergie.

Question 29

Transport actif

Answer 29

▪ Le transport actif se fait contre le gradient de concentration.
▪ Il nécessite une source d’énergie (hydrolyse A TP).

Question 30

absorption par voie orale : per os

etapes

Answer 30

désintegration et dissolution de la SA
• perte par dégradation dans la lumière intestinales

passage en solution de la SA dans les fluides gastro–intestinaux

passage de la SA a travers l’epithelium gastro-intestinal
• perte par métabolisme intestinal

passage de la SA dans le sang (veine porte
• perte par métabolisme hépatique

medicament dans la circulation systemique

Question 31

Les paramètres Pk secondaires

Answer 31

Les paramètres quantitatifs secondaires quantifiant les étapes ADME se calculent à partir de la représentation graphique (différentes courbes) décrivant l’évolution des concentrations systémiques après l’administration par voie orale de la SA. Ils se décomposent en paramètres de Hauteur, Pente et Aire sous la Courbe (AUC), auxquelles s’ajoutera une fonction exponentielle décrivant l’absorption dans le modèle à 1 compartiment.

Question 32

Les paramètres Pk secondaires

calcul

Answer 32

C(t) = -A exp (-Kat) + A exp (-ket)
C(t) = A (exp(-ket) - exp(-kat))

Question 33

Voie orale et effets de 1er passage

Answer 33

• La perméabilité membranaire
• les phénomènes de transport (efflux par la glycoprotéine P)
• Le métabolisme pré-systémique peuvent plus ou moins fortement limiter l’absorption orale digestive des médicaments.
• Le métabolisme pré systémique peu avoir lieu :
-> au niveau de la paroi intestinale (1er passage intestinal) en fonction de la perméabilité membranaire -> ou au niveau hépatique pour les médicaments arrivant dans le foie par la veine porte et qui subissent ainsi un premier passage hépatique.

Question 34

La Biodisponibilité

def

Answer 34

• caractérise un médicament (forme pharmaceutique d’une SA).
• Elle correspond à
  • la quantité et la vitesse de l’absorption de la SA
  • d’une forme pharmaceutique donnée (par ex : comprimés)
  • pour la rendre biodisponible dans la circulation générale et donc accessible à ses sites d’action.
• Par définition, l’absorption est de 100% pour les médicaments administrés par voie IV.

Question 35

Facteur de biodisponibilité par voie orale

Answer 35

• représente la fraction (%) de la dose de SA absorbée (passage depuis son site d’administration dans la circulation générale) par rapport à la voie IV.
• Il est calculé par le rapport entre :
  • l’AUC des concentrations sanguines de la SA (AUC po ) après administration d’une forme pharmaceutique (ex: comprimés) administrée par une voie extravasculaire (ex orale ou per os)
  • l’AUC des concentrations sanguines de la même SA (AUC IV ) après administration IV.
  F = AUCpo/AUCiv

Question 36

Biodisponibilite
vitesse d’absorption
ex avec a b c

Answer 36

− En a : la vitesse est trop élevée et la zone toxique est atteinte au Cmax;
− En c : elle est trop lente et la zone thérapeutique n’est jamais atteinte.
− La situation b est convenable car produit un effet thérapeutique non toxique.

Question 37

Une particularité de voie orale :

Le Cycle Entéro-Hépatique ( C.E.H)

Answer 37

le foie participe à l’excrétion des médicaments, plus précisément le ou les métabolites conjugués (issus de la phase II) des médicaments hors de l’organisme par le biais du système biliaire (excrétion biliaire). En effet, après excrétion dans la bile, ils se retrouvent dans la lumière intestinale où ils peuvent subir une hydrolyse enzymatique qui va libérer le PA qui pourra être réabsorbé dans la circulation sanguine : Ce mécanisme est appelé le cycle entérohépatique.