PHARMACOCINETIQUE part 2 Flashcards
parametre pharmacocinétique
evolution concentrations plasmatique
- Après une administration IV (bolus)
• qui permet de délivrer directement la totalité de la dose de SA dans la circulation sanguine de manière quasi « instantanée »
• on observe une décroissance des concentrations plasmatiques qui englobe les phases de Distribution et d’Elimination (par métabolisme et/ou excrétion).
parametre pharmacocinétique
2 parametre
parametre secondaire : dits graphiques
parametre primaires : dits fondamentaux
• calculer a partir des primaires
parametre pharmacocinétique continu
Les paramètres quantitatifs secondaires quantifiant les étapes ADME se calculent à partir de la représentation graphique (différentes courbes) décrivant l’évolution des concentrations systémiques (sang, plasma) après l’administration d’une dose unique de la SA. Ils se décomposent en paramètres de Hauteur, Pente et Aire sous la Courbe (AUC).
quantification de la pharmacocinétique
notion de linéarite
linéaire : proportionnelle à la dose.
non linéaire : l’exposition n’est pas proportionnelle à la dose lors d’une pharmacocinétique saturable par exemple.
quantification de la pharmacocinétique
modele monocomportimental
- assimile l’organisme à un volume dans le lequel la SA se distribue et duquel elle s’élimine.
- 3 hypothèse sont considérées :
• l’administration instantanée de X0,
• la distribution homogène et instantanée de X0 dans le volume de distribution Vd
• l’élimination de X(t) selon une constante de vitesse ke d’ordre 1 tel que
dX/dt = -ke X ou dC/dt = -ke C
avec C = X /Vd
quantification de la pharmacocinétique
equation
- La variation des Concentrations d’une SA en fonction du temps est le plus souvent exprimée par une cinétique de nature exponentielle (cas des PK linéaires)
- Ainsi, après une administration IV bolus, la décroissance des concentrations
• intervient dès la fin de l’administration
• permet d’observer une PK mono exponentielle dans le cas le plus simple, dont l’équation peut s’identifier à
Ct=C0×exp(−ke×t)
quantification de la pharmacocinétique
expression graphique de l’equation
-Représentation aruthmétique ou cartésienne
• décroissance exponentielle des C
- Representation semi-logarithmique
• Décroissance linéaire des C
Temps demi vie
La demi vie (t 1/2) correspond au temps nécessaire pour que la concentration C (t) de la SA diminue de moitié.
Elle peut se mesurer aisément à partir de la représentation semi logarithmique ou se calculer à partir de la constante de vitesse d’élimination ke selon la relation suivante :
t 1⁄2 = ln2 / Ke (ln 2 ≈ 0.693).
Temps demi vie
propriete
Il faut environ six demi-vies pour que le processus pharmacocinétique soit complet.
Cette propriété s’applique à n’importe quelle phase PK (absorption, distribution et Elimination). La durée d’un phase Pk étant donc de 6 t 1⁄2.
Volume de distribution
def
Le volume apparent de distribution est défini comme un volume théorique exprimant le rapport de la quantité de médicament dans l’organisme à sa concentration dans un site d’exploration défini, généralement le plasma. Il représente le coefficient de proportionnalité qui relie quantité et concentration.
Vd calcul
Vd = DOSE / Co DOSE = Co x Vd
Exemple de volume de distrib
Vd > Vphysio
Vd < Vphysop
Le volume de distribution peut être supérieur au volume physiologique. C’est le cas par exemple des petites molécules lipophiles, les bases faibles (liaisons tissus).
Inversement, le volume de distribution est d’autant plus petit que les molécules sont de grande taille (macromolécules), acide sou neutres ( forte liaison aux protéines plasmatiques).
A noter que le volume d’eau corporelle est de l’ordre de 50L , le volume extracellulaire de l’ordre de 10L, le volume du sang d’environ 5L et celui du plasma d’environ 3L.
Clairance
def
- La clairance indique la capacité d’un organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps.
- Il peut s’agir de la clairance corporelle totale Ct ou Clt
- La Clairance peut aussi quantifier l’élimination de la SA par un organe particulier comme le foie (clairance hépatique CLH) ou les reins (clairance urinaire ou rénale CLR).
- caractérise la phase d’élimination
Calcul CL
Lorsque la cinétique de décroissance est mono exponentielle, elle se calcule par l’équation :
CL = ke x Vd ( ml/min ou L/h).
On peut aussi calculer la clairance par une méthode indépendante du type d’équation :
CL = DOSE / AUC entre 0 et + ∞
Administration Extravasculaire
exemple de la voie orale
principe
- administration par voie orale
- le médicament arrive dans l’intestin
- puis dans le foie via la veine porte
- éventuellement il peut être éliminé dans la bile pour retourner dans l’intestin
- ou atteindre la circulation puis passer dans les tissus avant d’être éliminé
Administration Extravasculaire
exemple de la voie orale
principe
evolution au cours du temps
T=0 : molécule de substance active présentes dans un comprimé par exemple
• absorption au niveau de l’intestin
T= 5 min : arrivée substance active au niveaudu foie avant de rejoindre la circulation generale
• elimination d’une partie de la quantite initiale par effet de 1er passage hepatique
T= 30 min : substance active dans l’ensemble de l’organisme
Phase d’absorption
evolution concentration
-Les voies extravasculaires comme la voie orale ou l’injection sous cutanée, nécessitent un passage dans la circulation systémique à partir du site d’administration
- Dans ce cas, la phase d’absorption
• n’est pas instantanée
• ne représente généralement qu’une fraction de la dose administrée (100%).
• se traduit par l’augmentation des concentrations qui atteignent un maximum (C max) à un temps (T max ) avant de décroître et de révéler les phases de distribution et élimination
def de l’absorption
La phase d’absorption est décrite par l’ensemble des phénomènes intervenant dans le passage de la SA du médicament du site d’administration à la circulation générale (systémique). Le plus souvent, le passage dans la circulation sanguine est un prérequis nécessaire à l’effet pharmacologique ou toxique. La voie orale est la voie d’administration la plus utilisée donnant lieu à l’absorption digestive de la SA.
facteur influencant l’absorption
L’absorption implique le passage de la SA du médicament à travers des membranes biologiques et des cellules qu’elles constituent. Ce passage est à la fois conditionné par les propriétés du médicament et par les propriétés physiologiques du site d’absorption
les propriétés du médicament :
Caractéristiques Pharmaceutiques du Médicament
▪ Forme Pharmaceutique (comprimé, gélule, libération programmée).
▪ Substance Active (solubilité, poids moléculaire, pKa…
les propriétés physiologiques du site d’absorption
Barrières Physiologiques
▪ Membranes (tube digestif, Peau, muscles, …)
▪ Métabolisme
▪ Flux Sanguin
diffusion passive du SA
Elle s’effectue selon le gradient de concentration de part et d’autre de la membrane. Elle dépend des caractéristiques physico chimiques du médicament : plus son poids moléculaire est grand et plus le médicament est hydrophile et moins la diffusion est possible. Elle dépend également du pKa du médicament et du pH du milieu (Ionisation de la SA). Elle suit la loi de FICK : la diffusion s’effectue du milieu le plus concentré vers le moins concentré.
Loi de FICK
La variation de la quantité du médicament au cours du temps ou sa vitesse de diffusion dépend du coefficient de diffusion, la surface de la membrane et son épaisseur, le coefficient de répartition at du gradient de concentration :
dG/dt = DxAxKp/H x (C1-C2)
diffusion passive anatomie
En raison de l’hétérogénéité anatomique, la SA peut être absorbée à différents niveaux du système gastro intestinal.
Estomas = 25cm surface 2m^2
Intestion grele = 7m
Colon = 1,5m
surface intestin grele + colon est d’environ 200 à 400 m^2
