EXTRAIRE , SYNTHETISER Flashcards
depuis des temps très ancienne
- L’homme utilise ce qu’il trouve dans son environnement
pour se nourrir, se soigner. - Les plantes toxiques fournissent des substances efficaces pour la chasse, pour la guerre…
- temoignage dans de materia medica de Discoride : renseignement sur les plantes et leur utilisation thérapeutique
A partir du XIXe siecle
- évolution de la chimie
• un tournant radical
• utilisation de ces matières premières végétales pour en extraire des substances douées d’activités biologiques. - évolution des connaissances et des techniques
• étendre ce mode d’obtention de molécules chimiquement définies à des molécules naturelles de sources plus
diversifiées :
-> champignons,
-> bactéries,
-> insectes,
-> animaux marins ou terrestres.
debut du XXe
industrialisation
• passage des méthodes
artisanales à des méthodes plus élaborées
• production en quantités importantes de molécules chimiquement définies.
prod molecule active
problématique lies aux substances naturelles
Complexité des structures
Faible quantité présente
- Exemple de la quinine : produit chimiquement défini
• E-xtraite à partir des écorces de quinquina : matière brute puis forme commerciale
methode de production adapte
- Molécule pas trop complexe : synthèse
- Molécule trop complexe, non synthétisable et culture possible : extraction
- Molécule non synthétisable et culture impossible: improvisation
• Exemple de l’hémisynthèse: produire une partie de la molécule par extraction et
compléter par synthèse - Molécule biologique complexe : production par biologie de synthèse
• Exemple: peptide
Synthèse d’analogues
• Molécule naturelle active servant de modèle
• Exemples:
Cocaïne· modèle d’anesthésiques locaux
Quinine: modèle d’antipaludiques
utilisation du vivant
Le vivant produit des métabolites qui peuvent être extraits pour constituer des principe actifs de médicaments
- Exemples:
• A partir de végétaux 0
Quinine extraite de Cinchona pubescens. traitement du paludisme
• A partir de micro-organismes0
Pénicilline extraite du champignon Penicilium notatum : anti-infectieux
• A partir d’organismes marins
Ectéinascidine extraite de Ecteinascidia turbinata: anti-cancéreux
• A partir d’autres animaux
Insuline extraite de pancréas de porc: traitement du diabète
glucose
Hexose
representation Cram, Fischer
anomere A et B du D-glucopyranose
anomere A et B du D-glucofuranose
role glucose
le glucose participe a differentes voies métaboliques • Glycolyse • cycle de krebs •chaine respiratoire production de 12 ATP
2 hormones qui régulent glucose
Insuline :
• hormone hypoglycemiante
• augmente le stockage hépatique et l’entrée du glocse dans les cellules
Le glucacon
• hormone hyperglycemante
• Diminue le stockage hépatique du glucose
role pancreas pour glucose
secretion de ces deux hormones :
• Pancréas exocrine
-> Contenant des protéases, ribonucléases, désoxyribonucléases, lipases, amylases
• Pancréas endocrine constitué d’îlots de Langerhans dans lesquels se trouvent:
-> Des cellules a : sécrétion de glucagon
-> Des cellules ß · sécrétion d’insuline
insuline identique a l’insuline humaine
Utilisée pour son effet hypoglycémiant
Traitement substitutif du du diabete de type I
Traitement supportif du diabète de type Il
utilisation des ≠ formes d’insuline en thérapeutique
Identique à l'insuline humaine •lnsuline rapide •lnsuline NPH De structure modifiée •lnsulines très rapides •lnsulines lentes
historique insuline
- 1923 : Banting et Mac Leod reçoivent le prix Nobel de médecine ou de physiologie
• Prix partagé avec Best et Collip
• Représentation en peinture des chercheurs dans leur laboratoire par l’américain Robert Thom (1915-1979) pour Parke Davis - 1955: Séquence protéique de l’insuline humaine établie par Frederick Sanger (GB)
1969: Structure hexamérique spatiale établie par Dorothy Hodgkin (GB)
sequence protéique insuline
- Peptide de 51 acides aminés
- 2 chaînes:
• Chaîne A: 21 acides aminés (Ml
• Chaîne B: 30M - Chaînes reliées par des ponts disulfures (S-S)
• Issus de l’oxydation des fonctions thiol SH de 2 résidus cystéine
• Ponts disulfures fragiles
-> Sensibles à la réduction
-> Peut conduire à la désassociation des chaines et Ia destruction de Ia molécule - Présence d’un pont disulfure intracaténaire
• Au sein de la chaîne A
• Donne une structure particul ère à la molécule
structure spatiale
Insuline stockée dans les granules de sécrétion des cellules ß des îlots de Langerhans
Sous forme d’hexamère : association de 3 dimères
Stabilisation avec 2 atomes de Zinc en interaction avec l’histidine
biosyntheses insuline
Préproinsuline :
107AA
Poids moléculaire: 11 500 Da
Pro-insuline
84AA
Obtenue après élimination du« signal peptide» N-terminal (protéolyse) : 23 AA
Insuline 51AA Obtenue après élimination du Peptide C • Connecting peptide: 33 AA • Reliant la partie C-terminale de la chaîne B à la partie N-terminale de la chaîne A - Forme bicaténaire
propriété physico-chimiques insuline
peptide
• Dénaturation par l’acidité gastrique, les peptidases0
-> Voie orale impossible0 · ddministration par voie sous-cutanée ou par voie intra-veineuse en urgence
• Sensibilité à la chaleur 0 et au froid
-> Stérilisation par la chaleur impossible
-> Conservation entre +2°C et +8°C
propriété physico-chimiques insuline
pont dissulfure
pHi
Ponts disulfures :
• Sensibilité aux agents réducteurs
pH isoélectrique : pHi= 5,5 -> solubilité minimale0
• Solubilité optimale à pH plus acide ou plus alcalin
propriété physico-chimiques insuline
forme anionique
• Modification possible du pHi par combinaison avec des molécules basiques cationiques
• Exemple : combinaison avec la protamine0
-> Protéine riche en arginine extraite du sperme de certains poissons
-> Porte de nombreuses charges positives: association possible avec des protéines sous forme anionique
propriété physico-chimiques insuline
présence histidine
• Association et cristallisation sous forme d’hexamère avec le Zinc
-> Développement de formes à délai d’action prolongé par association avec la protamine et le Zinc
• Cristallisation de l’insuline très pure en absence de Zinc et dimérisation spontanée
-> Aux concentrations supraphysiologiques
-> A pH neutre et acide
regulation glycemic par insuline
lnsulino-sécrétion et maintien de l'homéostasie glucidique : Glycémie à jeun : 4,4 à 6 mmol/L (0,8 à 1,1 g/L) Glycémie post-prandiale: < 7,7 mmol/L (< 1,4 g/L)
production insuline identique a l’insuline humaine
initialement
Extraction à partir de pancréas de bœuf ou de porc des animaux de boucherie
Etapes de purification très mal maîtrisées
production insuline identique a l’insuline humaine
1960
- Impuretés responsables; des réactions allergiques et de la formation d’anticorps
• Elimination des impuretés
-> Insuline monopic: sur le chromatogramme après purification
-> Puis insuline monocomposée: un seul composé sous le pic - Structures différentes selon l’espèce animale
• L’insuline de porc ne se différencie que par un seul AA de l’insuline humaine
-> Obtention d’insuline identique à l’insuline humaine0 par transpeptidati
production insuline identique a l’insuline humaine
actuellement
Insuline uniquement produite par génie génétique
