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ICM > EXTRAIRE , SYNTHETISER > Flashcards

EXTRAIRE , SYNTHETISER Flashcards

1
Q

depuis des temps très ancienne

A
  • L’homme utilise ce qu’il trouve dans son environnement
    pour se nourrir, se soigner.
  • Les plantes toxiques fournissent des substances efficaces pour la chasse, pour la guerre…
  • temoignage dans de materia medica de Discoride : renseignement sur les plantes et leur utilisation thérapeutique
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2
Q

A partir du XIXe siecle

A
  • évolution de la chimie
    • un tournant radical
    • utilisation de ces matières premières végétales pour en extraire des substances douées d’activités biologiques.
  • évolution des connaissances et des techniques
    • étendre ce mode d’obtention de molécules chimiquement définies à des molécules naturelles de sources plus
    diversifiées :
    -> champignons,
    -> bactéries,
    -> insectes,
    -> animaux marins ou terrestres.
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3
Q

debut du XXe

A

industrialisation
• passage des méthodes
artisanales à des méthodes plus élaborées
• production en quantités importantes de molécules chimiquement définies.

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4
Q

prod molecule active

problématique lies aux substances naturelles

A

Complexité des structures
Faible quantité présente
- Exemple de la quinine : produit chimiquement défini
• E-xtraite à partir des écorces de quinquina : matière brute puis forme commerciale

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5
Q

methode de production adapte

A
  • Molécule pas trop complexe : synthèse
  • Molécule trop complexe, non synthétisable et culture possible : extraction
  • Molécule non synthétisable et culture impossible: improvisation
    • Exemple de l’hémisynthèse: produire une partie de la molécule par extraction et
    compléter par synthèse
  • Molécule biologique complexe : production par biologie de synthèse
    • Exemple: peptide
    Synthèse d’analogues
    • Molécule naturelle active servant de modèle
    • Exemples:
    Cocaïne· modèle d’anesthésiques locaux
    Quinine: modèle d’antipaludiques
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6
Q

utilisation du vivant

A

Le vivant produit des métabolites qui peuvent être extraits pour constituer des principe actifs de médicaments
- Exemples:
• A partir de végétaux 0
Quinine extraite de Cinchona pubescens. traitement du paludisme
• A partir de micro-organismes0
Pénicilline extraite du champignon Penicilium notatum : anti-infectieux
• A partir d’organismes marins
Ectéinascidine extraite de Ecteinascidia turbinata: anti-cancéreux
• A partir d’autres animaux
Insuline extraite de pancréas de porc: traitement du diabète

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7
Q

glucose

A

Hexose
representation Cram, Fischer
anomere A et B du D-glucopyranose
anomere A et B du D-glucofuranose

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8
Q

role glucose

A 
le glucose participe a differentes voies métaboliques
• Glycolyse 
• cycle de krebs 
•chaine respiratoire 
production de 12 ATP
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9
Q

2 hormones qui régulent glucose

A

Insuline :
• hormone hypoglycemiante
• augmente le stockage hépatique et l’entrée du glocse dans les cellules
Le glucacon
• hormone hyperglycemante
• Diminue le stockage hépatique du glucose

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10
Q

role pancreas pour glucose

A

secretion de ces deux hormones :
• Pancréas exocrine
-> Contenant des protéases, ribonucléases, désoxyribonucléases, lipases, amylases
• Pancréas endocrine constitué d’îlots de Langerhans dans lesquels se trouvent:
-> Des cellules a : sécrétion de glucagon
-> Des cellules ß · sécrétion d’insuline

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11
Q

insuline identique a l’insuline humaine

A

Utilisée pour son effet hypoglycémiant
Traitement substitutif du du diabete de type I
Traitement supportif du diabète de type Il

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12
Q

utilisation des ≠ formes d’insuline en thérapeutique

A 
Identique à l'insuline humaine
•lnsuline rapide
•lnsuline NPH
De structure modifiée
•lnsulines très rapides
•lnsulines lentes
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13
Q

historique insuline

A
  • 1923 : Banting et Mac Leod reçoivent le prix Nobel de médecine ou de physiologie
    • Prix partagé avec Best et Collip
    • Représentation en peinture des chercheurs dans leur laboratoire par l’américain Robert Thom (1915-1979) pour Parke Davis
  • 1955: Séquence protéique de l’insuline humaine établie par Frederick Sanger (GB)
    1969: Structure hexamérique spatiale établie par Dorothy Hodgkin (GB)
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14
Q

sequence protéique insuline

A
  • Peptide de 51 acides aminés
  • 2 chaînes:
    • Chaîne A: 21 acides aminés (Ml
    • Chaîne B: 30M
  • Chaînes reliées par des ponts disulfures (S-S)
    • Issus de l’oxydation des fonctions thiol SH de 2 résidus cystéine
    • Ponts disulfures fragiles
    -> Sensibles à la réduction
    -> Peut conduire à la désassociation des chaines et Ia destruction de Ia molécule
  • Présence d’un pont disulfure intracaténaire
    • Au sein de la chaîne A
    • Donne une structure particul ère à la molécule
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15
Q

structure spatiale

A

Insuline stockée dans les granules de sécrétion des cellules ß des îlots de Langerhans
Sous forme d’hexamère : association de 3 dimères
Stabilisation avec 2 atomes de Zinc en interaction avec l’histidine

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16
Q

biosyntheses insuline

A

Préproinsuline :
107AA
Poids moléculaire: 11 500 Da

Pro-insuline
84AA
Obtenue après élimination du« signal peptide» N-terminal (protéolyse) : 23 AA

Insuline 
51AA
Obtenue après élimination du Peptide C
• Connecting peptide: 33 AA
• Reliant la partie C-terminale de la chaîne B à la partie N-terminale de la chaîne A 
- Forme bicaténaire
17
Q

propriété physico-chimiques insuline

peptide

A

• Dénaturation par l’acidité gastrique, les peptidases0
-> Voie orale impossible0 · ddministration par voie sous-cutanée ou par voie intra-veineuse en urgence
• Sensibilité à la chaleur 0 et au froid
-> Stérilisation par la chaleur impossible
-> Conservation entre +2°C et +8°C

18
Q

propriété physico-chimiques insuline
pont dissulfure
pHi

A

Ponts disulfures :
• Sensibilité aux agents réducteurs

pH isoélectrique : pHi= 5,5 -> solubilité minimale0
• Solubilité optimale à pH plus acide ou plus alcalin

19
Q

propriété physico-chimiques insuline

forme anionique

A

• Modification possible du pHi par combinaison avec des molécules basiques cationiques
• Exemple : combinaison avec la protamine0
-> Protéine riche en arginine extraite du sperme de certains poissons
-> Porte de nombreuses charges positives: association possible avec des protéines sous forme anionique

20
Q

propriété physico-chimiques insuline

présence histidine

A

• Association et cristallisation sous forme d’hexamère avec le Zinc
-> Développement de formes à délai d’action prolongé par association avec la protamine et le Zinc
• Cristallisation de l’insuline très pure en absence de Zinc et dimérisation spontanée
-> Aux concentrations supraphysiologiques
-> A pH neutre et acide

21
Q

regulation glycemic par insuline

A 
lnsulino-sécrétion et maintien de l'homéostasie glucidique :
Glycémie à jeun : 4,4 à 6 mmol/L
(0,8 à 1,1 g/L)
Glycémie post-prandiale: < 7,7 mmol/L
(< 1,4 g/L)
22
Q

production insuline identique a l’insuline humaine

initialement

A

Extraction à partir de pancréas de bœuf ou de porc des animaux de boucherie
Etapes de purification très mal maîtrisées

23
Q

production insuline identique a l’insuline humaine

1960

A
  • Impuretés responsables; des réactions allergiques et de la formation d’anticorps
    • Elimination des impuretés
    -> Insuline monopic: sur le chromatogramme après purification
    -> Puis insuline monocomposée: un seul composé sous le pic
  • Structures différentes selon l’espèce animale
    • L’insuline de porc ne se différencie que par un seul AA de l’insuline humaine
    -> Obtention d’insuline identique à l’insuline humaine0 par transpeptidati
24
Q

production insuline identique a l’insuline humaine

actuellement

A

Insuline uniquement produite par génie génétique

25
Q

principe de génie génétique

A

1) Récupération du gène d’intérêt codant pour l’insuline humaine
2) Insertion du gene d’intérêt dans un plasmide bactérien
• Obtention d’un ADN recombinant
3) Transfert de I’ADN recombinant a l’intérieur d’une
bactérie
• Obtention d’une bactérie génétiquement modifiée
4) Réplication
• Obtention d’une colonie de bactéries génétiquement modifiées produisant de l’insuline humaine

26
Q

génie génétique 2 modes de production

A

Production séparée des chaînes A et B et assemblage Production de Ia pro-insuline et élimination du peptide C

27
Q

génie génétique

souche productrice

A

Différentes selon les industries :
Levures: Saccharomyces cerevisiae (Novo Nordisk)
Bactéries : Escherichia colt (Lilly et Sanofi)

28
Q

génie génétique

étape crucial de purification

A
  • Précipitations
  • Cristallisations
  • Plusieurs techniques chromatographiques
29
Q

Propriétés de l’insuline ordinaire

A

Demi-vie brève : environ 10 minutes
Nécessité d’augmenter sa durée de vie
Délai d’action : 30 minutes Durée d’action : 6 à 8 h

30
Q

insuline

Obtention de formes à délai et durée d’action modifie

A
  • Par association de l’insuline de structure identique à l’insuline humaine avec de la protamine
  • Par production par génie génétique (= biologie de synthèse) d’insulines de structures différentes
    de celle de l’insuline humaine
31
Q

Insuline NPH

principe

A

= association avec la protamine
• Modification du pH; par la présence d’une molécule basique
-> Passage de pH 5,5 à pH 7
• Diminution de la solubilité au pH physiologique (pH 7,4)
-> Délai d’action augmenté

32
Q

Insuline NPH

conception par

A

Hagedorn en 1936

33
Q

Insuline NPH

conception par Hagedorn en 1936

A
  • Préparation d’une formulation contenant de l’insuline humaine ac;sociée à de la protamine
    • = Insuline NPH (Neutra/ Protamine Hagedorn) ou insuline humaine isophane
  • Puis mise au point d’une forme dite biphasique:
    • Forme permettant d’associer à la fois
    -> Les caractéristiques d’une insuline à délai et durée d’action augmentés
    -> Les caractéristiques de l’insuline rapide
    • Insuline NPH qui évite de multiplier les injections
34
Q

propriété de NPH

A 
Délai d'action : 1 h
Durée d'action : 13 à 16 h
Insulines dites d'action intermédiaire
Dosage . à 100 Ul/mL
Suspensions à agiter avant emploi : homogénéisation
35
Q

Noms different NPH selon fabricant

A
  • lnsulatard® (Novo Nordisk)
  • Mixtard® (Novo Nordisk)
    • MIXTARD 30: 30% insuline rapide+ 70% insuline isophane
  • lnsuman® (Sanofi)
    • INSUMAN comb 25: 25% insuline rapide 75% insuline isophane
  • Umuline® (Lilly)
    • UMULINE Profil 30: 30% insuline rapide+ 70% insuline isophane

ICM (32 decks)

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