HC 4.7: Latente infecties en maligne ontaarding Flashcards
hepatocellulair carcinoom:
- meest voorkomende vorm van primaire leverkanker
- het gaat uit van maligne ontaarding van de hepatocyten
- het is de 5de meest frequente kankervorm wereldwijd
- 2de op de lijst meest voorkomende oorzaak kanker-gerelateerde sterfte wereldwijd
- wereldwijd, elk jaar ongeveer 1 miljoen nieuwe diagnoses en doden door slechte prognose
in Nl is de incidentie/prevalentie van hepatocellulair carcinoom wat lager, dan dat het wereldwijd is.
jaarlijks krijgen ongeveer 500 patiënten de diagnose.
de incidentie fluctueert met de incidentie van het voorkomen van virale hepatitis.
maar er zijn naast virale hepatitis, ook andere oorzaken voor HCC.
klachten van HCC:
- opgezette lever en (vage) buikpijn
- verminderde eetlust
- algehelde zwakte en vermoeidheid
- misselijkheid en braken
- onverklaarbaar gewichtsverlies
- jeuk en geelzucht
diagnose van HCC:
- bloedonderzoek: leverfunctie
- beeldvormend onderzoek: echo, CT-scan, MRI-scan
- leverbiopt
behandeling HCC:
is afhankelijk van de grootte van de tumor en de kwaliteit van de leverfunctie
- operatie, partiële leverresectie (curatief)
- Radiofrequente Thermoablatie (RFA): vernietigen kankercellen door verhitting (curatief)
- Transarteriële chemo-embolisatie (TACE): onderbreken van de bloedvoorziening naar de tumor
- selectieve inwendige radiotherapie (SIRT)
- levertransplantatie (curatief)
twee belangrijkste risicofactoren voor HCC:
- cirrose
- hepatitis
virale hepatitis en het effect op de lever:
- virale hepatitis zorgt er voor dat er een continue ontstekingsreactie aanwezig is in de lever
- dat leidt tot verbindweefseling van de lever
- en dat leidt dan uiteindelijk tot levercirrose
- in een eerder stadium noemen we die verbindweefseling nog fibrose, maar als op een gegeven moment echt de leverfunctie achteruit gaat, noemen we het cirrose
we hebben verschillende hepatitis virussen:
- Hepatitis A
- Hepatitis B
- Hepatitis C
- Hepatitis D
- Hepatitis E
–> de meeste van deze virussen leiden tot een acute hepatitis. Hepatitis A is een voorbeeld van een hepatitis die bijna altijd een acuut beeld geeft. de meeste mensen klaren die infectie en dan is de infectie ook weg uit het lichaam.
maar dit is anders bij chronische hepatitis, wat we vooral zien bij hepatitis B en C. in de patiënten die zo’n chronische vorm hebben zien we minder acute infectie, ze worden minder ernstig ziek in het begin. het is meer een sluimerende virale infectie die over de jaren leidt tot lever fibrose en lever cirrose en uiteindelijk HCC en sterfte.
hepatitis B en C, hebben niet heel veel met elkaar gemeen, alleen dat het ziekte proces soms deels op elkaar lijkt.
Hepatitis B en C:
- hepatitis B is een DNA virus
- hepatitis C is een RNA virus
- hepatitis C, zie je de meeste besmetting bij sexueel contact tussen mannen en door bv gecontamineerde naalden bij drugs gebruikers
- hepatitis B kan ook via die transmissieroutes worden doorgegeven, maar de grootste groep mensen met hepatitis B heeft dat al gekregen bij de geboorte (verticale transmissie)
- en we zien vooral bij hepatitis B dat kinderen die het van hun moeder krijgen, een grote kans hebben om chronische hepatitis B te krijgen/chronisch te worden
- bij hepatitis C zie je juist dat volwassenen de grootste groep is die geïnfecteerde raakt. volwassen hebben ook een groter risico om chronisch te worden, bij hep C
- als je als volwassene hep B krijgt, heb je dus juist een grotere kans dat je het klaart en dat je dus niet chronisch wordt
voor hepatitis B is er een heel goed profylactisch vaccin beschikbaar. dat vaccin is heel effectief in het voorkomen van ziekte.
voor hepatitis C is geen profylactisch vaccin beschikbaar. en daar vinden dus in Nl ook regelmatig infecties mee plaats.
zowel hep B als C infecteren de hepatocyten, de levercellen.
beide virussen leiden tot fibrose, cirrose, leverfalen en HCC.
Hepatitis B:
- is een dubbelstreng DNA virus
- 4 Open Reading Frames (ORF) coderend voor 7 virale eiwitten
- 5 eiwitten in virale partikel en 2 eiwitten alleen in gastheercel
- het HBV virus is heel slim
- het kan virus partikels maken, waar geen DNA in zit, dus wat alleen een omhulsel heeft zeg maar
- daardoor wordt het immuunsysteem eigenlijk overladen door een enorme hoeveelheid aan antigenen van het HBV, waardoor er antistoffen/antilichamen worden gebruikt voor het onschadelijk maken van die virus partikels die helemaal geen DNA heeft
- het overspoelt dus eigenlijk het immuunsysteem, waardoor het meer kans heeft om te overleven
- het virus heeft ook nog een ander trucje, namelijk dat het zich verstopt in de vorm van cccDNA
- het DNA wordt in de gastheercel omgebouwd tot een soort mini chromosoom, wat in de kern zit
- en dat mini chromosoom is eigenlijk het template voor het aflezen van het virus
- en dat verstopt zich dus in de celkern en is bijna niet te onderscheiden van je eigen chromosomen
- en we weten dus dat al zijn mensen genezen, kan toch op latere leeftijd of tijdens het slikken van immunosuppressiva, er weer een oplaaiing zijn van het virus
- dan kan dat cccDNA wat al die jaren verstopt heeft gezeten in die cellen, omdat het immuunsysteem het anders zou aanvallen, toch opeens weer ‘tot leven komen’ en dus weer voor een infectie zorgen
Hepatitis C:
- is een enkelstrengs RNA virus
- een klein virus, net als hep B
- heeft een kern met daarin het virale RNA, daaromheen een core en daaromheen een lipiden membraan/envelop met eiwitten daarop
- 1 ORF, coderend voor heel veel eiwitten
- het HCV virus heeft structurele eiwitten en non-structurele eiwitten
- structurele eiwitten zijn eiwitten die in het virale partikel terecht komen
- en de non-structurele eiwitten zijn de eiwitten die dat niet doen
bij HBV vindt je in het patiënten serum: virale partikels, filamenten (HBsAg), HBeAg.
bij HCV vindt je alleen het HCV in het serum, dus gewoon virus partikels.
de verspreiding van het voorkomen van HBV en HCV over de wereld is ook wat verschillend:
- in Afrika zien we dat beide virussen veel voorkomen
- ook in delen van Azië komen ze beide veel voor
- maar voor HBV zijn vooral Azië en Canada de plekken waar het veel voorkomt
- HCV is op weer wat andere plekken veel voorkomend
–> maar wat je ziet is dat in het gebied waar wij leven, het niet heel veel voorkomt
wereldwijd zijn er 600 miljoen chronische HBV/HCV patiënten. ongeveer 350 miljoen daarvan zijn HBV patiënten.
jaarlijks 1 miljoen sterfgevallen door HCC of leverfalen.
doodsoorzaak nummer 9 wereldwijd.
hoe gaat de ontwikkeling van zo’n acute of chronische hepatitis infectie?
- bij een acute infectie, detecteert het immuunsysteem heel acuut de infectie
- en het immuunsysteem kan dan in een korte en heftige reactie, het virus bestrijden
- en dan ontstaat er herstel
- maar als het chronische hepatitis is, dan is er een continue samenspel tussen virus en immuunsysteem
- en bij een chronische infectie kost het ongeveer 30-50 jaar om te leiden tot levercirrose en HCC
- er zijn risicofactoren die het proces tot aan HCC kunnen versnelle
- alcohol gebruik tijdens de chronische infectie, co-infectie met HIV of HBV&HCV, gebruik immuunsuppressie, NASH kunnen dit versnellen
hoe ontstaat chronische virale hepatitis? waarom is het afweersysteem niet in staat het virus te elimineren?
LEVER ALS TOLEROGEEN ORGAAN
- de lever krijgt continue aanwas van antigenen en bacteriën via de poortader
- en dat zijn antigenen waar we van willen dat de lever er geen immuunreactie tegen geeft
- als de lever op ieder antigeen zou gaan reageren, dan zou er dus een continue situatie van inflammatie zijn
- de lever heeft zich dus eigenlijk zo ingericht, dat hij tolerogeen is, een tolerogeen orgaan
- en dat kan er dus mee te maken hebben, dat die hepatitis virussen het chronisch goed doen in de lever, omdat de lever niet continue een heftige immuunreactie wil geven
IMMUUNEVASIE STRATEGIEËN
- er is een immuunreactie en het virus probeert daar dus onderuit te komen
- ieder virus heeft eigen immuunevasie strategieën
- HBV heeft als eigenschap dat het geen type 1 IFN respons induceert
- bij HCV zien we die type 1 IFN respons wel
- het HCV virus remt de cyclus op een ander punt. hij remt de effecten van die type 1 IFN respons
- dat type 1 IFN bindt aan de receptor en die receptor signaleert in de cel en er vindt transcriptie plaats van genen die de immuunrespons faciliteren
- maar HCV grijpt daar in en remt dus die signaal routes in de cel
- uiteindelijk heb je dus bij beide virussen geen goede respons van type 1 IFN en dat zie je dan terug in de T-cel respons van patiënten
wat gebeurt er wanneer een gastheercel wordt geïnfecteerd met een virus?
- de cel gaat Inteferon- alpha/bèta en type 1 IFN maken
- dat geeft remming van de virale replicatie, het verhoogt de antigeen presentatie en het zorgt voor de activatie van NK-cellen, APC’s en T-cellen
naast die virussen zijn er ook nog allerlei gastheer factoren die de respons (van T-cellen en het immuunsysteem) kunnen beïnvloeden. want in sommige patiënten kan ondanks het ontbreken van die type 1 IFN respons, het immuunsysteem toch het virus/de infectie klaren.
welke gastheerfactoren hebben dan invloed?
- genetische polymorphismen
- leeftijd
- overgewicht
- co-infectie
–> kunnen dus maken dat bepaalde individuen het virus niet kunnen klaren
er zijn ook nog virale factoren die de respons op het virus beïnvloeden:
- van HBV hebben we 4 genotypen en ieder genotype heeft zijn eigen eigenschappen als het gaat om hoe goed ze bestreden kunnen worden (genotype/subtype)
- en ook de dosis waarmee iemand geïnfecteerd raakt, zou daar een rol in kunnen spelen (Inoculum dosis)
soort samenvatting tot nu toe:
- HBV en HCV persisteren door verschillende immuunevasie strategieën
- HBV zorgt dat er helemaal geen productie is van type 1 IFN
- bij HCV is er wel productie van type 1 IFN, maar het remt de type 1 IFN-gemedieerde afweerrespons
- chronische HBV en HCV: ineffectieve T-cel respons
- andere factoren die de afweer tegen HBV en HCV beïnvloeden en dus een chronische infectie kunnen veroorzaken: immuunregulerende capaciteit van de lever, gastheerfactoren en virale factoren
hoe ontstaat hepatocellulair carcinoom ten gevolge van chronische virale hepatitis?
dat wordt hierna besproken
weefselschade ten gevolge van een virale infectie kan op twee manieren ontstaan:
- direct (dit gebeurt bij HBV en HCV NIET): virus beschadigt de geïnfecteerde cel –> celdood
- indirect (wat dus wel gebeurt bij HBV en HCV in de lever): de geïnfecteerde cellen gaan niet dood, ze blijven leven. maar de cellen worden eigenlijk beschadigt door het immuunsysteem
- dus het immuunsysteem herkent virale eiwitten op het oppervlak van cellen en vervolgens zijn er cytotoxische responsen die die cellen dan vernietigen. ook de NK-cellen en de macrofagen. het leidt allemaal uiteindelijk tot weefselschade. dat zijn dus allemaal factoren die er voor kunnen zorgen dat levercellen uiteindelijk dood gaan.
–> en dus die cyclus met indirecte beschadigingen spelen dus een rol bij HBV en HCV in de lever
die continue strijd tussen afweersysteem en virus is hetgene wat over die 30-50 jaar tijd die weefselschade veroorzaakt.
dus aan de ene kant wil je een effectieve immuunrespons hebben om het virus te bestrijden.
maar tegeleijkertijd heb je die immuunpathologie die er voor zorgt dat het immuunsysteem eigenlijk meer kwaad dan goed doet.
en in de cellen waar dus die immuunpathologie/immuungeïnduceerde weefselschade dus domineert en het virus niet geklaard wordt, hebben we dus die immuunpathologie die over de jaren heen kan leiden tot cirrose en leverkanker.
de cyclus die we dus zien in de levercellen:
- terwijl het immuunsysteem probeert het virus te remmen en de geïnfecteerde cellen te doden
- wordt er leverschade geïnduceerd
- daardoor krijg je voortdurende schade aan hepatocyten en regeneratie –> levercirrose
- de turnover van levercellen neemt toe
- je krijgt een opstapeling van kritische mutaties in het genoom van de gastheer
- daardoor krijg je hepatocellulair carcinoom
80% van de levertumoren ontwikkelt zich in cirrotische levers (wereldwijd).
cirrose is de sterkste predisponerende factor voor HCC-ontwikkeling.
we hebben ook nog het directe effect van het virus op de levercellen.
virale eiwitten kunnen bijv. ook direct kanker veroorzaken.
of omdat het virus integreert in het gastheergenoom.
HBV kan integreren in het genoom. en het heeft ook nog een viraal eiwit wat een potentieel viraal oncogen is.
en dat is dus bovenop die immuunschade.
HCV heeft alleen die immuunschade die leidt tot kanker.
HBV heeft dus ook die indirecte immuunschade als directe oncogene effecten via 1 van zijn virale eiwitten en het heeft integratie van het virus DNA in het genoom van de gastheer.
we zien bij HCV wel expressie van HCV eiwitten in de tumoren, maar HCV integreert dus niet in het genoom van zijn gastheer.
HBV integreert wel in het genoom van de gastheer.
HBV heeft circulair DNA. en door iets met het lineair maken van dat DNA (tijdens replicatie) kan dat virale DNA worden ingebouwd in het humane DNA. en op dat moment doorbreekt het 2 ORF’s van het virus, die verliezen het contact met hun promotor. die kunnen dus niet meer worden afgelezen. maar 2 ORF’s kunnen dus wel nog worden afgelezen. HBx en HBsAg worden dus nog effectief afgelezen van het geïntegreerde HBV DNA.
en in sommige fasen van een HBV infectie worden die eiwitten dus nog veel geproduceerd. en die zie je dan ook terug in de tumor (met bepaalde kleuringen)
behandeling chronische hepatitis en HCC door chronische hepatitis:
- we willen patiënten die chronische hepatitis hebben zo snel mogelijk behandelen, om cirrose en kanker te voorkomen
- voor HCV is er een combinatie van anti-virale middelen die er voor kunnen zorgen dat > 95% van die patiënten met HCC kunnen genezen
- maar bij HBV en HCC is er nog steeds geen genezing mogelijk. er zijn wel middelen om het virus te onderdrukken met virusremmers en immuunmodulatie (PEG-IFN). maar nog steeds hebben veel patiënten daar geen baat bij en is genezing dus nog niet mogelijk
- betere behandelopties voor HBV zijn dus hard nodig
soort samenvatting van tweede deel:
- HCC als gevolg van chronische HBV/HCV:
opruiming virus-geïnfecteerde cellen door afweersysteem –> continue (milde) leverschade –> hoge cel-turnover –> vergootte kans op mutaties. - productie ontstekingsfactoren en pro-fibrotische factoren/cytokinen.
- HCV: geen integratie in gastheer DNA, indirecte route door schade/inflammatie/cirrose
- HBV: integreert in gastheer DNA, HBx pro-carcinogeen, HBV = oncogeen virus en directe en indirecte route dus
