HC 2.4: De ontstekingsreactie in de 21ste eeuw: Celsus en Virchow op moleculair niveau Flashcards
klinische symptomen ontsteking:
- rood
- warm
- pijn
- zwelling
- functieverlies
wat is een ontstekingsreactie?
reactie van gevasculariseerd weefsel op beschadiging met als doel het elimineren van de schadelijke agens en het in gang zetten van het herstel van de schade
- je moet dus gevasculariseerd weefsel hebben
- er moet beschadiging optreden
- die prikkel moet weggewerkt worden
- en het herstel moet in gang worden gezet
de ontstekingreactie wordt onderverdeeld in een acute/actieve en een chronische fase.
tot 7 dagen noemen we het een actieve/acute ontsteking. na die 7 dagen spreek je van een chronische ontsteking.
de ontstekingsreactie bestaat uit een vasculaire en cellulaire reactie. die reacties moeten op elkaar worden afgestemd en er moet dus gecommuniceerd worden. de cellen doen dit door chemische stofjes, de ontstekingsmediatoren. en dat zijn de cytokinen en chemokinen, dat zijn eiwitten.
de ontstekingsmediatoren worden geproduceerd of komen vrij door beschadiging van de cel. en ze starten dan de vasculaire reactie.
de ontstekingsreactie eindigt als de schadelijke agens weg is, geëlimineerd en de ontstekingsmediatoren zijn afgebroken of afgevoerd.
dan wordt het weefselherstel in gang gezet.
de ontstekingsreactie kan ook schadelijk zijn, bv bij auto-immuunziekten, atherosclerose, keloïd, contracturen, genetische modificaties).
de ontstekingsreactie is een vrij grof mechanisme om de schadelijke agens uit te schakelen. maar er treedt ook zijdelingse schade (collateral damage) op. gezonde weefsels kunnen dus ook aangetast worden door bv zuurstofradicalen of proteolytische enzymen die bij de ontstekingsreactie vrijkomen. dat is de basis van alle gevolgen die je ziet van chronische ontsteking.
globaal overzicht acute ontsteking en herstel:
- er treedt schade op
- er treedt een vasculaire reactie op
- daarna treedt de cellulaire reactie op met eerst adhesie van de cellen en vervolgens transmigratie, dus migratie naar de plek van de schade
- herstel
oorzaken van ontstekingsreacties:
- infecties: detectie van bacteriën, virussen, schimmels en parasieten leidt tot vrijkomen van ontstekingsmediatoren
- weefselnecrose: door celbeschadiging en celdood komen uit cellen stoffen die de ontstekingsreactie in gang zetten (door bv. ischemie, fysieke prikkels zoals trauma en straling, chemische prikkels zoals toxische stoffen en medicamenten, lichaamsvreemde stoffen zoals splinters en hechtdraad)
- immunologische reacties: bij oa auto-immuunziekten door antigen-antilichaamcomplexen, cytotoxische T-cel reacties en complementactivatie worden de ontstekingsreactie in gang gezet
- genetische afwijkingen: bv mutaties in genen die geassocieerd zijn met myelodysplastisch syndroom en auto-inflammatie
wat gebeurt er met cellen wanneer er herstelbare of onherstelbare schade optreedt?
- een normale cel is in homeostase
- als er stress is, kan de cel zich aanpassen
- maar als die stress te heftig wordt, raakt de cel beschadigd
- als de schade reversibel is, kan de cel zich herstellen
- maar wanneer de schade irreversibel is, dan gaat de cel dood
- dat kan gebeuren via necrose of apoptose
- wanneer een cel dood gaat, zie je eerst alleen de functie van de cel achteruit gaan
- op een gegeven moment ontstaan er biochemische veranderingen, daarna veranderingen die met de elektronen microscoop zichtbaar zijn
- daarna worden de veranderingen pas zichtbaar op het niveau van de ligt microscoop
- en uiteindelijk worden ze met het blote oog zichtbaar (als je dus bv pus ziet, dan weet je dat die ontsteking al langere tijd aan de gang is)
2 mechanismen van celbeschadiging:
- necrose
- apoptose
–> verschillende typen schaden leiden tot apoptose en verschillende andere leiden tot necrose
bv de afsluiting van een bloedvat, dat leidt tot necrose. terwijl de accumulatie van mis gevouwde eiwitten leidt tot apoptose
verschillen tussen necrose en apoptose:
- bij necrose valt de cel uiteindelijk helemaal uit elkaar en er komen stofjes vrij en dat zet dus de ontstekingsreactie in gang.
- bij apoptose wordt de inhoud van de cel ingekapseld en worden discreet opgegeten door de macrofagen en daarbij zie je dus geen reactie optreden
vasculaire reactie:
- die stofjes die vrijkomen bij necrose zorgen ervoor dat het endotheel gaat reageren
- het gevolg is dat de bloedvaten wijder worden, dus er stroomt meer bloed doorheen
- je krijgt dus die zwelling en de hitte
- de bloedstroom vertraagt wel
- en er treden eiwitten en cellen uit de circulatie om de plek van de schade op te zoeken en de prikkel op te ruimen (dat zorgt ook voor een deel van de zwelling)
- de pijn komt meestal door de zwelling of door bepaalde cytokines
kort samengevat: vasculaire reactie:
veranderingen in de circulatie bij ontsteking: netto verwijding van de vaten, vertraging van de bloedstroom en uittreden van eiwitten en ontstekingscellen
exudaat en transudaat:
- exudaat: ontstaat bij ontsteking. vocht met een hoog gehalte aan eiwit erin. door het hoge eiwitgehalte is deze vloeistof wat stroperig. (dus vocht en eiwit lekkage naar buiten het bloedvat)
- transudaat: een eiwit arm vocht buiten de bloedvaten. dit ontstaat bijv. bij extreme hongersnood. waarbij het vocht dat eenmaal buiten de bloedvaten is gekomen, niet meer terug kan door de colloïd osmotische druk. je ziet het dus bij hongersoedeem, maar ook bij oedeem aan de benen (als de druk in de vaten te hoog is, door een blokkade/vernauwing, waardoor de druk te hoog wordt en het vocht uit de vaten gaat)
bij ontstekingen zie je dus meestal een exudaat, omdat de endotheelcellen bij ontstekingen vaak doorlaatbaar worden voor grote eiwitten.
tijdens de vasculaire reactie vertraagt dus de bloedstroom en dat is belangrijk omdat dat de cellen de gelegenheid geeft om uit het midden van de bloedstroom/bloedvaten naar de wand te gaan.
de cellen die hierbij van belang zijn: neutrofiele granulocyten, monocyten en lymfocyten
de cellulaire reactie bestaat uit 3 stappen:
- Leukocyt adhesie, transmigratie en chemotaxis: ze plakken eerst aan de wand van het bloedvat, ze gaan er dan doorheen en gaan dan op zoek naar de schadelijke agens
- leukocyt activatie. de leukocyten moeten eerste geactiveerd en aangezet worden om op zoek te kunnen gaan naar de schadelijke agens. als een leukocyt in rust is, doet hij namelijk niet zo veel
- eenmaal aangekomen bij het gebied van de schade, vindt fagocytose en afbreken van de schadelijke agens plaats
uitgebreide uitleg van de cellulaire reactie (adhesie, transmigratie en chemotaxis):
- de leukocyt beweegt zich gewoon voort in het bloedvat, maar opeens wordt hij door allerlei stofjes geprikkeld en allerlei receptoren op de leukocyt worden daardoor geactiveerd
- de bloedstroom vertraagt, dus de leukocyt zakt uit naar de wand van het bloedvat
- de leukocyt rolt eerst dicht langs de wand en bindt zich uiteindelijk losjes vast aan de wand
- vervolgens bindt hij zich helemaal vast
- en daarna treedt hij uit het bloedvat
- dat uittreden wordt gemedieerd door CD31 (PECAM-1)
- en daarna komt hij in de chemotaxis sfeer
moleculen die bij de adhesie in de cellulaire reactie een rol spelen:
- op het endotheel zitten selectines en die maken dan verbinding met de selectines die op het membraan van de leukocyt zitten
- daarnaast zitten ook op beide membranen integrines. die gaan pas een rol spelen later in het proces van adhesie, als er een stevigere binding gevormd moet worden
cellulaire reactie: regulatie en activatie van expressie adhesiemoleculen op endotheel en leukocyten door cytokinen en chemokinen.
die cytokinen en chemokinen zorgen dus voor activatie van endotheel en leukocyten. maar daarnaast verandert door die cytokines en chemokinen de gevoeligheid voor de receptoren, zodat ze extra goed kunnen hechten/binden.
chemotaxis:
- migratie naar een gebied, op geleiden van de concentratie
- op de plek van de meeste schade en dus de ontsteking, is de concentratie van bv cytokinen het hoogst
- en de leukocyt migreert dus van een gebied met een lage concentratie naar een gebied met de hoogste concentratie
–> dus het bwegen van de leukocyt van de gebieden met een lage concentratie aantrekkende stoffen naar gebieden met de hoogste concentratie
cellulaire reactie: processen die leiden tot leukocyt activatie
- op membraan niveau, zie je receptoren die cytoskelet veranderingen geven en vervolgens dus ook de chemotaxis induceren
- daarnaast zijn er receptoren die de macrofaag of leukocyt klaarmaken voor de fagocytose.
als de leukocyt of macrofaag eenmaal is aangekomen bij de beschadigde plek, helemaal geactiveerd en klaargemaakt, dan moet hij gaan opruimen. hoe werkt dat proces:
- het gebeurt via receptoren
- het micro-organisme (eigenlijk een deel ervan) bindt aan die receptor en de cel eet dan dat micro-organisme op, door het micro-organisme via de receptor naar binnen te trekken
- daar wordt het micro-organisme in een fagosoom geplaatst
- een lysosoom met daarin allerlei geactiveerde enzymen smelt vervolgens samen met dat fagosoom (waar dus het micro-organisme in zit)
- en die enzymen, samen met zuurstofradicalen en waterstof peroxide, verteren dan de schadelijke agens
- en als dat eenmaal verteerd is, worden die eiwitten afgevoerd
hoe ziet een ontstekingsreactie/cellulaire reactie er uit onder de microscoop?
- je ziet het beschadigde weefsel en daarbij een enorme zee aan granulocyten die er op af zijn gekomen
- granulocyten + debris = pus
cellulaire reactie: volgorde van influx vand e verschillende leukocyten
- eerst zie je dus oedeem ontstaan
- dan komen de neutrofielen granulocyten (die overspoelen alles)
- het grootste deel van die neutrofiele granulocyten gaat na 2-3 dagen dood
- wat dan overblijft zijn de monocyten/macrofagen. en die hebben een belangrijke rol, want die gaan uiteindelijk het herstel in gang zetten
ontstekingsmediatoren hebben pleiotrope effecten. 1 molecuul kan dus op functioneel niveau meerdere effecten hebben. en zowel voor- als tegen ontsteking, dus pro- en anti-inflammatoir.
we hebben 2 groepen van ontstekingsmediatoren:
- je hebt een groep uit de lever, dat zijn stoffen die alvast in voor-vorm in het bloed circuleren en op de plek worden geactiveerd waar ze nodig zijn
- en je hebt de ontstekingsmediatoren die ter plekke in de cel worden gevormd en vrijgegeven
ontstekingsmediatoren: cellulaire producten gebaseerd op arachidonzuur
- door fosfolipases worden fosfolipiden in het celmembraan omgezet in arachidonzuur
- vanuit daar zijn 2 wegen/routes mogelijk
- 1: cyclo-oxygenase en prostaglandinen die uiteindelijk worden omgezet, die dan allemaal stofjes opleveren die ontstekingsreacties kunnen geven
- 2: 5-lipooxygenase, wat uiteindelijk ook leidt tot de vorming van stofjes die de ontsteking bevorderen/kunnen veroorzaken
–> er bestaan ook remmers die in klinische setting worden gebruikt die de fosfolipases en de 2 routes kunnen blokkeren.
steroïden remmen bijv. de fosfolipases
cyclooxygenase remmers, zoals aspirine en ibuprofen remmen de cyclooxygenase route
lipooxyegenase remmers remmen de lipooxygenase route
de lokale ontstekingsmediatoren hebben ook systemische effecten:
- zo zijn er bepaalde ontstekingsmediatoren die er voor zorgen dat in de hersenen de thermostaat van het lichaam wat hoger wordt gezet
- de lever wordt aangezet tot het maken van acute fase eiwitten
- het beenmerg wordt gestimuleerd tot het maken en vrijgeven van meer leukocyten
- maar als er te veel systemische effecten zijn van ontstekingsmediatoren, krijg je nadelige effecten
beëindiging van de acute ontstekingsreactie:
- er was dus schade
- door een vasculaire en cellulaire reactie, de macrofaag die is uitgetreden, chemotaxis heeft gedaan en de schadelijke agens heeft opgegeten
–> daarmee wordt dus een acute ontstekingsreactie beëindigd - de schadelijke prikkel is geëlimineerd
- de pro-ontstekingsmediatoren zijn gedownreguleerd
- de anti-ontstekingsmediatoren worden ge-upreguleerd
- en zo wordt het herstel in gang gezet
herstel na een acute ontstekingsreactie:
- daar speelt de macrofaag een hele belangrijke rol in
- macrofagen maken eiwitten die zorgen voor ‘agressief gedrag’ van de macrofaag (een klassiek geactiveerde macrofaag (M1), dan stimuleert het ontsteking
- die macrofagen worden die kant op geduwd door oa microben en interferon-gamma
- als de schadelijke prikkel is opgeruimd, stijgt de concentratie van de anti-inflammatoire cytokinen (IL-13, IL-4)
- en dan wordt de macrofaag de ‘vriendelijkere’ kant op geduwd
- en die alternatief geactiveerde macrofaag (M2) maakt groeifactoren, zodat de fibroblasten worden aangezet tot het maken van bindweefsel en anti-ontstekende factoren, zodat de granulocyten gekalmeerd worden
op klinisch vlak heb je twee soorten van herstel van het beschadigde weefsel:
- herstel van het weefsel/parenchym in zijn oorspronkelijke vorm (per primam - regeneration - je ziet er niks meer van)
- herstel door vorming van bindweefsel (per secundam - scar formation - je ziet een litteken)
–> en wanneer gebeurt nou het ene proces en wanneer de andere? dat is afhankelijk van: - wel of niet aanwezig zijn van stamcellen
- proliferatieactiviteit van het weefsel
- mate van beschadiging van de extracellulaire matrix
bij herstel zijn stamcellen van belang. en die stamcellen bevinden zich heel erg verspreid en op veel verschillende plekken.
in de darm bevinden ze zich bijv. aan de onderkant van de crypten.
in de huid bevinden de stamcellen zich in de haarfollikels. waarom heeft het klinisch belang om dit te weten?
- bij brandwonden maakt dit uit
- bij tweedegraads brandwonden bevindt zich de grens tot waar verbranding optreedt, net boven de plek waar de stamcellen zich bevinden, de stamcellen worden dus gespaard
- een derdegraads brandwond gaat dieper en neemt dus ook de plek waar stamcellen liggen mee
- bij een tweedegraads brandwond hoef je dus geen huidtransplantatie te doen, omdat de stamcellen voor genezing zorgen
- bij derdegraads is het wel nodig om een huidtransplantatie te doen, zodat er weer nieuwe stamcellen aanwezig zijn op die plek
herstel: de differentiatie van pluripotente beenmerg stromale stamcellen wordt gestuurd door cytokinen en transcriptie factoren
herstel: hoe komen de differentiatie signalen bij de stamcellen?
- autocriene signalering (de stofjes komen vrij en kunnen dan meteen binden aan de receptor van die cel en dan de cel dus stimuleren)
- paracriene signalering (er komen stofjes vrij uit een cel en die stimuleert daarmee een nabijgelegen cel)
- endocriene signalering (stofjes worden aan de bloedbaan afgegeven en cellen worden dus op afstand gestimuleerd)
cellen die heel hard delen, daar heb je herstel ‘per primam’ dus zodner litteken.
bij cellen die heel langzaam delen, heb je herstel ‘per secundam’ dus met bindweefsel en litteken vorming.
