HC 1.7: Innate immuniteit 1 Flashcards
net als de adaptieve immuniteit, kan je ook de innate immuniteit onderverdelen in een humorale en cellulaire tak.
een celtype dat belangrijk is voor de directe respons van de aangeboren afweer, zijn de ‘innate lymfoïde cellen’ (ILC), waarvan de natural killer cellen de grootste groep is. die NKC bevinden zich in o.a. in weefsels en kunnen daardoor snel reageren.
de activatie van NK-cellen gebeurt door receptoren. die activatie gebeurt met verschillende sets van receptoren. er zijn inhiberende receptoren en activerende receptoren. hoe werkt dit? (zie ook plaatje in word)
- de inhiberende receptor (op de NK-cel) kan binden aan MHC-klasse 1 (op een doelwitcel)
- en activerende receptoren (op de NK-cel) binden aan activerende liganden op de doelwitcellen
- als zowel de inhiberende als de activerende receptoren binden aan hun doelwit, dan overheerst de inhiberende receptor en zal er dus geen activatie van de NK-cel plaatsvinden en dus zal er ook geen apoptose plaatsvinden van de doelwitcel
- als de doelwitcel zijn MHC klasse 1 mist, maar wel een activerend ligand heeft, dan zal er pas activatie plaatsvinden van de NK-cel en zal er apoptose plaatsvinden
- als er wel MHC klaase 1 aanwezig is op de doelwitcel, maar geen activerend ligand, dan zal er geen activatie en dus geen apoptose plaatsvinden
- bij zowel geen MHC klasse 1 als een activerend ligand op de doelwitcel, zal er ook geen activatie en dus geen apoptose plaatsvinden
virussen proberen op verschillende manieren de afweer te ontwijken en dat doen ze soms door de expressie van MHC1 klasse moleculen naar beneden te brengen. daardoor kunnen de cytotoxische T-cellen niet meer hun gang gaan. maar dan heb je dus wel nog die NK-cellen die dit opmerken en dan de virus geïnfecteerde cellen doodmaken/zorgen dat ze in apoptose gaan.
hoe zorgen geactiveerde NK-cellen voor apoptose?
- na activatie van de NK-cellen komen er granules vrij, dus vesicles
- en in die vesicles zitten perforines en granzymen
- die perforines maken gaatjes in het membraan van de doelwit cel
- die granzymen kunnen daar dan doorheen
- en die granzymen activeren dan in de doelwitcel de apoptose route, d.m.v. de caspase eiwitten
- die caspase eiwitten knippen dan het DNA, en daardoor ontstaat apoptose
de NK-cellen zijn daarnaast ook nog belangrijk voor de productie van interferon gamma (IFN-gamma). dat is niet alleen van belang bij virale infecties, maar ook bij bacteriële infecties.
die NK-cellen spelen dus een rol in de beschikbare afweer van de aangeboren immuniteit.
als de reactie van de beschikbare innate immuniteit (dus NK-cellen, complement, fagocytose) niet genoeg is, dan komt er een ontstekingsreactie op gang. en moeten er dus meer cellen naar het weefsel komen om de troep/schade op te ruimen.
binnen de innate immuniteit heb je veel verschillende receptoren. die kan je onderverdelen in 2 groepen:
- cellulaire receptoren: bevinden zich op/in cellen
- humorale receptoren: bevinden zich in serum of weefselvloeistof
–> en van iedere hoofdgroep (dus cellulair of humoraal) heb je weer heel vee subgroepen met allemaal verschillende receptoren
humorale receptoren zijn oplosbare eiwitten in serum en weefselvloeistof. ze worden veel geproduceerd door hepatocyten (en omdat ze vaak heel sterk worden ge-upreguleerd tijdens infectie, worden ze ook wel acute fase eiwitten genoemd. onder invloed van cytokines, gaat de lever allerlei eiwitten in verhoogde hoeveelheid aanmaken), epitheel cellen en leukocyten.
belangrijkste families en voorbeelden van humorale receptoren:
- complement: C1q, C3
- collectines: mannose-bindend lectine (MBL) en surfactant eiwitten (SP-A, SP-D)
- ficolines: ficoline-1, -2, -3
- pentraxines: C-reactief proteïne (CRP), PTX3, serum amyloïd proteïne (SAP)
CRP is een eiwit wat vaak wordt gebruikt in de kliniek. bij een ontsteking is de concentratie van dit eiwit sterk verhoogd.
het is een hele snelle respons.
en het is vooral verhoogd bij bacteriële infecties, maar ook bij groot trauma.
functie van humorale innate receptoren (zie ook plaatje in word):
- werken als opsonine, wat de fagocytose bevordert
- een opsonine is een stof die kan binden aan een deeltje, in dit geval een bacterie.
- dat molecuul (opsonine + bacterie na opsonisatie) wordt dan herkend door een receptor die op bijv. een neutrofiel of macrofaag zit
- en dan vindt er dus fagocytose plaats
- een andere functie is dat ze kunnen zorgen voor neutralisatie, dus dat bacteriën niet meer kunnen binden aan cellen
- daarnaast zijn ze van belang in het activeren van de complement-cascade
humorale innate receptoren worden ook wel ‘innate antibodies’ genoemd omdat ze functies hebben die lijken op de functies van antistoffen. antistoffen kunnen ook bacteriën binden en ook taggen (dus samenvoegen) voor opname in een fagocytische cel.
er zijn heel veel celtypen die de cellulaire innate receptoren tot expressie brengen, maar vooral de macrofagen zijn hier voor geschikt.
de reden dat zo veel verschillende celtypen de cellulaire receptoren tot expressie brengen, is omdat heel veel cellen geïnfecteerd kunnen worden door virussen of bacteriën en ook omdat er in heel veel van deze cellen schade kan ontstaan. en omdat deze receptoren ook van belang zijn voor het opmerken van weefselschade.
–> maar de cellen verschillen sterk in welke receptoren ze tot expressie brengen en welke responsen.
vooral macrofagen zijn dus heel geschikt voor cellulaire receptoren en hebben er ook heel veel.
die macrofagen hebben een enorm grote diversiteit aan receptoren.
aangezien macrofagen dus heel veel verschillende receptoren hebben en daarnaast ook aanwezig zijn in alle weefsels in relatief grote hoeveelheden, noemen we ze ook wel ‘sentinel cells’ = poortwachter cellen. die dus de omgeving scannen en opmerken of er iets van een verstoring is.
fagocytose: ‘ritssluiting’ vs ‘ruffles’ en gevolgen
- macrofagen kunnen natuurlijk ook fagocyteren
- dan doen ze ook met een aantal van die receptoren op de macrofaag
- fagocytose kan werken als een soort ritssluiting, waarbij het membraan als een soort rits om het deeltje wordt gevouwen en dan wordt het deeltje opgenomen (bijv. bij FC-receptor)
- een andere manier is de ‘ruffles’ techniek
- daarbij worden er uitstulpingen van de membranen gemaakt, die het hele deeltje omgeven (bijv. na sterke activatie)
- de opname van het deeltje in de macrofaag zorgt enerzijds voor de afbraak van materiaal, in de fagosomen en lysosomen (in de macrofaag)
- maar tegelijkertijd vindt er signalering plaats en wordt de macrofaag ook geactiveerd
- door die activering wordt transcriptie geactiveerd in de kern en dat kan dan leiden tot de productie van chemokinen en cytokinen
–> 1. opname en afbraak. 2. herkenning en activatie
aan de ene kant doet een macrofaag dus aan:
- opname en afbraak
- maar daarnaast ook aan herkenning en activatie
de cellulaire receptoren kan je opdelen in 3 groepen:
- opsonine receptoren
- (microbe-)ligand receptoren
- supplementaire receptoren
innate cellulaire herkenning: drie typen receptoren
- opsonine receptoren: kunnen niet zelf binden aan bacteriën of lichaamscellen. ze hebben brugmoleculen nodig, zoals bv antistoffen of complement. –> ze zorgen voor fagocytose, maar ook voor signalering
- (microbe-) ligand receptoren: ze zorgen voor fagocytose en soms ook voor signalering
- supplementaire receptoren: zorgen vooral voor signalering
2 typen opsonine receptoren:
- Fc receptoren
- complement receptoren
Fc receptoren:
- ze herkennen het Fc gedeelte van een antistof
- dat Fc gedeelte is identiek bij alle antistoffen van hetzelfde type
- je hebt Fc receptoren voor de verschillende typen antistoffen
- je hebt dus receptoren voor IgG, IgE, IgA en IgM
- de meeste receptoren zorgen voor activatie van de cel en er is er 1 die voor inhibitie zorgt
- er zijn 2 receptoren die een hele hoge affiniteit hebben voor antistoffen en de rest heeft allemaal een lage affiniteit
affiniteit (bij Fc receptoren):
is bindingssterkte
een hoge affiniteit betekent in dit geval dat antistoffen al kunnen binden, zonder dat daar al antigeen aanwezig is
- bij alle andere Fc receptoren heb je een complex nodig van antigenen met antistoffen, en samen zorgt dat dan voor een sterke binding aan de receptor
er zijn ook wat bijzondere Fc receptoren:
- deze zijn van belang voor het transport van immuunglobulinen
- de neonatale Fc receptor zorgt voor het transport van IgG over de placenta (daardoor hebben baby’s als ze worden geboren, IgG in het bloed)
- de poly-Ig receptor zorgt voor het transport van IgA in de darmen
complement receptoren:
- complement receptoren zijn vooral aanwezig op de volgende celtypen: macrofagen, neutrofiele granulocyten (PolyMorfeNucleaire cellen/PMN), dendritische cellen
- je hebt ook een complement receptor die op B-cellen zit
- een aantal van de complement receptoren worden gevormd door integrines (hetero-dimeren)
(microbe-) ligand receptoren, daar zijn 2 soorten van:
- scavenger receptoren
- C-type lectine receptoren
Pattern Recognition Receptors:
- PRR
- de (microbe-) ligan receptoren en supplementaire receptoren samen
- de liganden die deze receptoren herkennen worden PAMP genoemd, Pathogen-Associated Molecular Patterns (= ligand)
receptoren op verschillende locaties:
- humorale receptoren zijn aanwezig in het bloed/de circulatie
- cellulaire receptoren kunnen aanwezig zijn in de circulatie, maar ook op het plasmamembraan, of op membranen van het endosoom en er is een categorie van receptoren die aanwezig zijn in het cytosol
wat is het verschil tussen cytosol en cytoplasma?
- het cytosol is alleen de vloeistof in de cel
- als we het hebben over het cytoplasma, dan zitten daar ook de organellen bij
scavenger receptoren:
- zijn veel verschillende receptoren, ze zijn ook verschillend van structuur
- deze receptoren herkennen niet alleen micro-organismen, maar ook lichaamseigen moleculen
- en daarom spelen ze ook een belangrijke rol in het herstellen van de homeostase, omdat ze lichaamseigen moleculen opruimen
C-type lectine receptoren (CLR):
- lectines zijn eiwitten die suikers/glycanen herkennen
- deze receptoren zijn vooral belangrijk voor het herkennen van schimmels
- schimmels hebben namelijk een sterke glycosylatie op een oppervlak
- deze receptoren herkennen ook parasieten en virussen
- er zitten verschillen tussen de verschillende receptoren van deze soort
- binding aan deze zoort receptor leidt tot fagocytose en (meestal) ook signalering
supplementaire receptoren (4 groepen):
- Toll-like receptor (TLR)
- NOD-like receptor (NLR)
- RIG-I-like receptoren (RLR)
- DNA-sens. receptoren (DSR)
–> deze zijn dus vooral belangrijk voor de signalering
Toll-like receptoren zijn membraan gebonden supplementaire receptoren. vaak een heterodimeer en soms ook een homodimeer.
ze bevinden zich op het plasmamembraan en op het membraan van het endosoom.
de receptoren op het plasmamembraan herkennen vooral dingen die zich aan de buitenkant van een micro-organisme bevinden, zoals vetten.
de receptoren op het membraan van het endosoom herkennen juist vaak dingen die aan de binnenkant van een micro-organisme zitten, zoals DNA en RNA.
Toll-like receptor signalering/ TLR-signalering:
- na het binden van een ligand aan de TLR, kunnen er adaptormoleculen binden aan de binnenkant van de cel, dus aan het intracellulaire gedeelte van de receptor
- adaptormoleculen hebben zelf geen signalerende functie, maar ze zorgen ervoor dat andere moleculen aangetrokken worden
- die adaptormoleculen trekken dus moleculen aan die zelf wel kunnen signaleren, het zijn met name kinases/enzymen en die zorgen voor fosforylering
- dat zorgt weer voor de activatie van een volgende kinase/enzym en voor fosforylatie ervan
- die cascade zorgt uiteindelijk voor de activatie van transcriptiefactoren
- die transcriptiefactoren komen terecht in de kern, waarna ze kunnen binden aan het DNA
- dat leidt tot gen transcriptie
je hebt ook supplementaire receptoren die zich in het cytosol bevinden:
- de RIG-I-like receptoren (RLR), de DNA-sensing receptoren (DSR) en de NOD-like receptoren (NLR) bevinden zich in het cytosol
- die herkennen zowel exogene (bv het RNA van een virus of het DNA van een virus) als endogene (bv tumor DNA en verstoring van de integriteit van de cel) triggers (cel stress)
- die verstoring van de membraan integriteit, zorgt voor lekkage van kalium ionen in de cel en dat leidt dan tot activatie van het inflammasoom
de signalering van cytosolaire receptoren leidt uiteindelijk tot hetzelfde als de TLR-signalering. NOD-receptoren gaan dimeriseren, dat leidt tot kinase activiteit en uiteindelijk tot de productie van cytokinen en chemokinen
NOD1 en NOD2 zijn van belang voor de herkenning van afbraakproducten van peptidoglycaan.
activatie van het inflammasoom:
- bij deze activatie wordt een heel complex in elkaar gezet
- dat complex bestaat uit de receptor/de sensor, een adaptormolecuul en een enzym
- als er een verstoring is, of er wordt iets herkend, dan wordt dat complex in elkaar gezet en dat inactieve enzym wordt gesplitst, zodat het actief wordt
- en dat actieve enzym/caspase 1 enzym kan dan vervolgens cytokines knippen en dan wordt het cytokine IL-1bèta uitgescheiden
- IL-1bèta is een heel belangrijk pro-inflammatoir cytokine, dus sterk ontstekingsbevorderend
- in macrofagen en Dendritische Cellen kan deze route niet meteen plaatsvinden, er zijn daarin 2 stappen
- stap 1: er moet eerst transcriptie zijn van het pro-IL-1bèta
- stap 2: pas als dat inflammasoom in elkaar is gezet, kan dat pro-IL-1bèta pas gesplitst worden en kan er actief IL-1bèta gevormd worden
- dat is om te voorkomen dat er te veel van deze cytokines geproduceerd worden
- innate immuniteit is afhankelijk van cellulaire en humorale receptoren voor micro-organismen en schade
- veel innate receptoren zijn multifunctioneel, ze herkennen microbiële en lichaamseigen moleculen
- drie typen innate cellulaire receptoren: opsonine receptoren, microbe-ligand receptoren, supplementaire receptoren
- innate receptoren –> activerende signaleringscascade –> productie cytokines
- IL-1bèta: driver van ontsteking: pro-IL-1bèta –> IL-1bèta door geactiveerd inflammasoom
- NK-cellen zijn innate lymfocyten, activiteit wordt bepaald door signalen van inhiberende vs. activeren receptoren
