HC 2.6: Antigeenherkenning door T-cellen Flashcards
bij de T-cellen heb je zowel positieve als negatieve selectie in de thymus.
vanuit de bloedvaten, die op de overgang van cortex naar medulla liggen in de thymus, komen vroege T-lymfocyten de thymus binnen. onder invloed van allerlei chemokinen en chemokine receptoren, migreert die T-cel eerst richting de cortex en het kapsel en daarna weer terug richting de medulla.
dus richting van de migratie: naar de buitenkant en vervolgens weer terug naar binnen.
en tijdens die migratie en ontwikkeling gaan de cellen van dubbel-negatief naar dubbel-positief en dan uiteindelijk naar single-positief (die markers, CD4 en CD8)
vooral in die laatste fase, dus van dubbel-positief naar single-positief (op overgang cortex naar medulla) daar zijn de cellen in feiten klaar met het produceren van hun T-cel-receptor. ze hebben hun selectie gehad om te kijken of ze een goede bèta-keten hebben. dan zijn ze verder gediferentieerd en is er een alpha keten bij gekomen en hebben ze dus een volledige receptor. dan komen ze op het punt dat die geselecteerd moet worden.
het hele proces van wat er in die thymus gebeurt, is dus eigenlijk:
- differentiatie/maturatie
- proliferatie
- maar er zijn ook heel veel cellen die in dat proces sneuvelen omdat ze niet door de selectie heen komen, en waar celdood optreedt (apoptose)
er moet selectie plaatsvinden op de juiste T-cel-receptor (TCR). maar wat is nu de juiste TCR?
- de TCR moet niet auto-reactief zijn, dus daar moet je tegen selecteren (negatieve selectie)
- de TCR moet het antigeen herkennen in combinatie met het antigeen-presenterende molecuul, het HLA molecuul.
- er vindt dus positieve selectie plaats op de T-cellen die een TCR hebben die het lichaamseigen HLA molecuul kunnen herkennen (want T-cellen moeten worden opgeleid om antigenen, die in lichaamseigen HLA moleculen worden gepresenteerd, te herkennen)
–> die positieve selectie vindt plaats op de overgang van cortex naar medulla. die negatieve selectie vindt plaats in de medulla
het is dus de combinatie van het antigeen peptide met het antigeen presenterende molecuul (dus HLA molecuul) die optimaal wordt herkend door een TCR.
Dus bij de T-cellen zit die positieve selectie er extra bij, vooraf aan de negatieve selectie. en de negatieve selectie is het uitschakelen van T-cellen die auto-reactief zijn.
HLA (KIJK OOK NAAR PLAATJE IN WORD):
- klasse 1: bestaat uit 1 alpha-keten met een bèta-2-microglobuline er aan. en tussen het alpha 1 en alpha 2 domein in bevindt zich de bindingsgroeve
- klasse 2: bestaat uit een alpha en een bèta keten. en op de plek waar die twee ketens binden, bevindt zich de bindingsgroeve.
–> in die bindingsgroeven kan dus een peptide binden
HLA klasse 1 presenteert peptiden aan T-cellen die:
een CD8+ T-cel zijn. dus de T-cel-receptor herkent die peptide en het CD8 molecuul biedt een extra binding aan dat HLA klasse 1 molecuul.
HLA klasse 2 presenteert peptiden aan T-cellen die:
een CD4+ T-cel zijn. en hierbij bindt het CD4 molecuul extra aan het HLA klasse 2 molecuul, voor een extra binding.
en die extra binding van dat CD8 of CD4 molecuul, leidt tot een optimale aanbieding van het antigeen, zodat de T-cel daar uiteindelijk geactiveerd van raakt.
de positieve selectie is gericht op het selecteren van T-cellen met een TCR die een goede binding/goede affiniteit hebben aan het lichaamseigen HLA. er moet dus geen te zwakke affiniteit zijn, want dan heb je er niks aan. maar er moet ook niet een te sterke affiniteit zijn, want dan kan er mogelijk auto-immuniteit optreden. dus:
wanneer er tussen een T-cel en het HLA molecuul geen interactie is, zal de T-cel in apoptose gaan.
maar als er een te sterke interactie is, zal de T-cel ook uitgeschakeld worden.
dat hele proces van positieve selectie vindt plaats in de:
cortex
en daar zijn epitheelcellen bij betrokken, de corticale thymus epitheelcellen, de cTEC’s
bij de positieve selectie gebeurt er dus nog niks met de peptide. het is alleen maar testen of die T-cel met zijn TCR in staat is om zijn lichaamseigen HLA te herkennen.
na de positieve selectie is er de negatieve selectie. die selectie vindt plaats wanneer de cellen al wat verder zijn gemigreerd en ze in de medulla terecht zijn gekomen.
hierbij zie je dat de cellen nu getest gaan worden op het hebben van een te sterke binding aan lichaamseigen peptiden in het HLA.
als er namelijk sprake is van een te hoge affiniteit, een te sterke binding, dan zullen die T-cellen worden uitgeschakeld en in apoptose gaan.
in die medulla zijn er ook thymus epitheelcellen, maar dan de mTEC’s (medulla thymus epitheelcellen). en dendritische cellen spelen ook een rol. die DC zorgen er namelijk voor dat het presenteren van die autoantigenen optimaal gebeurt.
in de thymus vindt instructie en selectie plaats.
tijdens dat instrueren moeten lichaamseigen peptiden worden aangeboden aan die T-cellen, om ze te leren dat ze dat niet mogen herkennen. dus in die thymus is er dus continu een soort van instructie die wordt gegeven in een klas met meerdere leerlingen. maar uiteindelijk bij de selectie, hou je maar heel weinig ‘leerlingen’ over, omdat maar weinig leerlingen het examen halen, dus maar weinig T-cellen die door de selectie komen.
in de thymus is de selectie dus heel hoog.
die lichaamseigen peptiden/weefselspecifieke antigenen worden allemaal gereguleerd door een transcriptiefactor, AIRE (autoimmune regulator). en dat is een gen dat eigenlijk de weefselspecifieke antigeneen expressie kan aanzetten in de dendritische cellen.
dus op het moment in de medulla dat de T-cellen al wel geselecteerd zijn voor de binding aan het lichaamseigen HLA en dus in de medulla getest moeten worden op het eventueel herkennen van lichaamseigen peptiden. op dat moment zitten er dus in de medulla cellen die lichaamseigen/weefselspecifieke antigenen tot expressie brengen.
en als die T-cellen die weefselspecifieke antigenen dus herkennen en eraan binden, worden ze negatief geselecteerd en worden ze door apoptose uitgeschakeld.
als er sprake is van een AIRE defect:
dan lijdt iemand aan het auto-immuun polyglandulair syndroom (APOCED)
maar ook bij mensen die geen AIRE defect hebben, zal er nog wel eens een T-cel er doorheen glippen. die dan dus niet negatief worden geselecteerd. er komen dan dus toch enkele cellen in de circulatie terecht die auto-reactief zijn.
maar krijgen deze mensen dan allemaal een auto-immuunziekte?
nee, in de meeste gevallen zal dit niet gebeuren. want ook als die cellen in de circulatie zitten, dus in de periferie, dan zijn er ook mechanismen waarmee die auto-reactieve cellen kunnen worden uitgeschakeld.
–> het mechanisme van negatieve selectie noemen we ook wel centrale tolerantie. maar zelfs als dat mechanisme het niet 100% goed doet, hebben we nog die perifere tolerantie.
die perifere tolerantie:
- die autoreactieve cellen kunnen dan in de periferie in apoptose gaan
- het kan ook dat die autoreactieve cellen in een soort slaapstand gezet worden
- of dat ze geen hulp meer krijgen, waardoor ze niet goed geactiveerd kunnen worden
die negatieve selectie is dus belangrijk om autoreactiviteit tegen te gaan. maar zelfs als dat systeem niet 100% optimaal werkt, zijn er dus nog andere mechanismen om de autoreactiviteit te voorkomen.
cellulaire respons (T-cel respons):
- de naïeve T-cel raakt geactiveerd door antigeen presentatie van een APC
- na de activatie vindt er klonale expansie plaats
- die gaan toenemen en delen
- die T-cellen worden uiteindelijk door differentiatie, effector T-cellen
- en op het moment dat het antigeen weer weg is, dus dat de infectie weer weg is, zal het aantal T-cellen weer afnemen, door apoptose
- er ontstaat een soort homeostase
- maar er zijn wel geheugen T-cellen gevormd
- en die geheugen T-cellen liggen, net als bij de B-cel respons, klaar om als de volgende keer er weer dezelfde indringer is, om sneller te kunnen reageren
uitgebreide omschrijving van de cellulaire respons/de T-cel respons:
- er is een infectie, en er zijn dus allerlei antigenen
- die antigenen worden geprocessed en opgenomen in APC’s
- die APC’s worden getransporteerd en komen in lymfoïde organen waar naïeve T-cellen aanwezig zijn
- die naïeve T-cellen zullen daardoor geactiveerd worden, op basis van het juiste HLA
- die geactiveerde T-cellen gaan IL-2 produceren, waarmee ze deling in gang kunnen zetten
- en door die proliferatie zullen ze verder differentiëren naar effector cellen en geheugen cellen
T-cellen zijn nodig om intracellulaire pathogenen te kunnen tackelen die dus in een cel zitten, waardoor die cel uitgeschakeld moet worden. of ze kunnen tumorcellen aanpakken.
wat is nodig/belangrijk om T-cellen te activeren?
- ook hier geldt weer dat er niet 1 signaal nodig is, maar meerdere signalen
- het ene signaal is dus: het MHC-klasse 1 of 2 met de T-cel receptor en dat CD4 of CD8 molecuul
- maar ook hier zijn weer extra signalen nodig
- er zijn allerlei andere moleculen die in de combinatie van een receptor en een ligand voor een tweede activerend signaal zorgen
–> die meerdere signalen kunnen stimulerend zijn, maar ook inhiberend. en dat inhiberende is belangrijk om de respons soms ook weer wat te kunnen dempen.
je wil dat de cellen geactiveerd raken op het moment dat ze nodig zijn voor een reactie/de cellulaire respons. maar als die reactie/respons voorbij is, wil je dat hele proces ook weer uitdoven. en daar zijn die inhiberende signalen belangrijk voor
of er bij de activatie van T-cellen een stimulerend of inhiberend signaal ontstaat, is afhankelijk van de moleculen die op de T-cel aanwezig zijn.
want de combinatie van een molecuul op de APC en op de T-cel bepaalt of er netto een stimulerend of inhiberend signaal optreedt.
we hebben heel veel verschillende T-helper cellen. ze moeten namelijk ook heel veel verschillende dingen doen. en ze zijn nodig onder verschillende omstandigheden.
die T-helper cellen worden op basis van cytokinen, vanuit een soort T-helper-0 (Th0) stadium (een soort ongedifferntieerde T-helper cel) verschillende richtingen op gedreven. en die verschillende typen T-helper cellen die door die cytokinen ontstaan, hebben ook verschillende rollen.
Th1 (T-helper-1):
- kenmerkende cytokinen: interferon-gamma, IL-2
- hebben invloed op macrofagen, NK-cellen, CD8+ T-cellen en B-cellen
- belangrijkste effectorfunctie: celgemdieerde immuniteit, dus het doden van door virus of bacterie geïnfecteerde gastheercellen
TH2 (T-helper-2):
- kenmerkende cytokinen: IL-4, IL-5 en IL-13
- hebben invloed op: eosinofiele granulocyten en B-cellen
- belangrijkste effectorfunctie: respons op wormen en allergenen
Th17 (T-helper-17):
- kenmerkende cytokinen: IL-17 en IL-22
- hebben invloed op: neutrofiele granulocyten en epitheelcellen
- belangrijkste effectorfunctie: pro-inflammatoir; respons op schimmeld en extracellulaire bacteriën
Treg (regulatoire T-cellen):
- kenmerkende cytokinen: TGF-bèta en IL-10
- hebben invloed op: andere lymfocyten
- belangrijkste effectorfunctie: onderdrukken functie van andere (non)T-cellen
TH1: ontsteking
Th2: B-cel ondersteuninh
Th17: pro-inflammatoir, vooral gericht op schimmels en extracellulaire bacteriën
dit gaat over de effectorfunctie van Th-cellen als er een pathogeen is en dus een immuunreactie. maar de effectorfunctie kan ook doorschieten.
bij allergie zie je bijv dat de Th2 te prominent aanwezig zijn.
inflammatoire processen waarbij er een ‘probleem’ is met Th1.
auto-immuunziekten als er een ‘probleem’ is met Th17.
auto-immuunziekten zie je ook als er een afwezigheid is van regulatoire T-cellen (Treg)
T-helper-cellen hebben dus een hele belangrijke functie in de normale cellulaire respons, maar aan de andere kant kunnen ze ook zorgen voor allerlei pathologische beelden.
naieve T-cel:
een T-cel die nog geen contact heeft gehad met antigeen (Ag)
effector (geheugen) T-cellen:
zorgen voor een snellere respons bij nieuw antigeen contact
effector T-cellen:
zijn chronisch gestimuleerd door antigeen en daar kan op den duur ook uitputting bij ontstaan
