HC 3.2: Adaptieve immuunrespons Flashcards
overzicht/samenvatting van de adaptieve immuunrespons (ZIE OOK PLAATJE IN WORD):
- het immuunsysteem wordt getriggered door verschillende soorten pathogenen (oa virussen en bacteriën)
- die induceren een immuunrespons
- die pathogenen stimuleren verschillende celtypen en het immuunsysteem reageert daar ook op, op verschillende manieren
- CD8+ T-cel responsen (cytotoxische T-cel responsen) tegen virussen
- B-cellen die immunoglobulinen produceren gericht tegen de oppervlakte moleculen van bv bacteriën
- macrofagen en neutrofielen die belangrijk zijn voor fagocytose en het onschadelijk maken van een heleboel ziekteverwekkers
- en die CD8+ T-cellen, de B-cellen, de macrofagen en de neutrofielen worden allemaal aangestuurd door CD4+ T-helper-cellen
- die CD4+ T-helper-cellen spelen een centrale rol in de adaptieve immuunrespons en die cellen sturen eigenlijk de immuunreactie een bepaalde kant op, zodat het optimaal kan reageren tegen de verschillende ziekteverwekkers
- die CD4+ T-helper-cellen worden geïnstrueerd door Antigeen Presenterende Cellen
- en die APC worden weer geïnstrueerd door cytokinen in hun omgeving en ook allerlei celtypen, waaronder de Innate Lymphoide Cells (zoals NK cellen)
- en dit wordt allemaal ondersteund door de ontstekingsreactie, die er ook voor zorgt dat de cellen op de juiste plek terecht komen en dat cellen op de juiste manier worden geactiveerd
de adaptieve respons komt altijd pas later op gang, omdat de activatie van de lymfocyten eerst moet plaatsvinden en dat kost tijd. vervolgens moeten die lymfocyten prolifereren en dat kost ook tijd.
de adaptieve immuunrespons zorgt pas na ongeveer 96 uur voor een resolutie.
vandaar dat je dus zowel de innate als de adaptieve respons nodig hebt voor een optimale immuunrespons.
stappen in een anti-virus respons:
- de eerste dagen van een virale infectie neemt de replicatie van het virus toe en stijgt dus de virus titer
- allereerst wordt het virus dan opgemerkt door de verschillende receptoren die in die geïnfecteerde cellen zitten
- die cellen herkennen het DNA/RNA dat aanwezig is in die virussen en dan krijg je een cytokine respons, met name IFN-type 1
- en die cytokines helpen al om een soort anti-viraal programma in de cel op te wekken in de omgeving van die virus geïnfecteerde cellen
- die IFN-type 1 zijn ook in staat om de replicatie van het virus te remmen en om eiwit translatie in de cel te reduceren
- als tweede stap worden er cellen geactiveerd, vooral de Nk cellen
- die NK cellen herkennen dat er iets niet goed is (die virus geïnfecteerde cellen zullen vaak ook MHC-klasse-1 down reguleren en de cellen vertonen stress)
- en je ziet dat de respons van het adaptieve systeem echt tijd nodig heeft, op dag 4 of 5 komt die respons pas een beetje op gang
- dat is logisch, want er zijn maar heel weinig specifieke T-cellen voor zo’n virus en tijdens de immuunreactie kunnen die T-cellen wel met een factor 1000-100.000 keer toenemen
- er zijn dus gemiddeld iets van 17 cycli van celdelingen nodig om dat dus te bereiken
- het duurt ongeveer 12 uur voordat een cel gedeeld heeft, doe dat keer 17 en dan zit je ongeveer op 8,5 dag
- en op dat tijdstip in de immuunreactie zie je dan ook dat je de piek bereikt van de adaptieve immuunrespons
- dit is dus de reden waarom de adaptieve respons tijd nodig heeft
- pas een week na besmetting is de adaptieve respons pas op zijn hoogtepunt
- dit betekent dus dat de aangeboren respons echt nodig is om het begin van zo’n virus infectie al in te dammen
die responsen tegen virussen, daar weten we van dat dat heel erg kan verschillen tussen personen.
per persoon kan het ook heel erg wisselen in hoeverre iemand ziekteverschijnselen krijgt. denk aan CORONA: de een werd er echt heel ziek van en de ander had nauwelijks klachten. veel verschillende factoren zijn daarop van toepassing/invloes, zoals leeftijd en andere comorbiditeiten. maar wat ook belangrijk is en ook invloed heeft op hoe heftig de ziekteverschijnselen zijn, is hoe snel de immuunreactie op gang komt en kan reageren:
- als je al heel snel kan reageren, dan wordt die replicatie van het virus heel snel ingedamd. dat resulteert in milde of geen ziekteverschijnselen
- maar lukt het niet op die replicatie snel in te dammen, dan krijgen mensen heftigere ziekteverschijnselen
- en die ernstige ziekteverschijnselen kunnen ook ontstaat door de immuunrespons zelf
CD4+ T-helper-cellen hebben dus een centrale rol in de adaptieve immuunrespons.
de centrale rol van CD4+ Th activatie
(ZIE OOK PLAATJE IN WORD):
- antigenen van micro-organismen worden gepresenteerd door APC
- exogene antigenen worden op HLA klasse 2 gepresenteerd aan de CD4+ T-cellen
- endogene antigenen (antigenen in het cytosol) worden op HLA klasse 1 gepresenteerd aan de CD8+ T-cellen
- als die CD4+ T-helper-cellen het antigeen herkennen, zijn ze in staat om hulp te geven aan B-cellen, zodat je goede antistof responsen kan krijgen
- maar die CD4+ T-helper-cellen zijn ook in staat om de macrofagen verder te stimuleren
- en sommige CD4+ Th zijn in staat om neutrofiele granulocyten goed aan te kunnen trekken
- de CD4+ Th cel zorgt ook voor een efficiënte cytotoxische T-cel respons en dat heeft te maken met de productie van IL-2, waardoor die CD8+ T-cellen beter gaan delen
–> de initiatie van dit soort immuunresponsen vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt, etc)
hoe essentieel zijn lymfeklieren?
- je hebt ongeveer 150 x 10^9 naïeve CD4+ th cellen
- je hebt ongeveer 25 x 10^6 verschillende T-cel receptoren
- als je dan: 150 x 10^9 / 25 x 10^6 doet, heb je dus ongeveer 6000 naïeve CD4+ T-cellen met een specifieke T-cel receptor
–> dat is niet genoeg voor de immuunrespons. dus hoe komen die antigenen dan bij de juiste cellen en hoe vindt die T-cel nu zijn juiste antigen en hoe wordt hij dan geactiveerd. dat gebeurt dus in die secundaire lymfoïde organen. je kan die organen zien als ‘meeting points’
hoe komen de antigenen in de lymfeklieren terecht?
daar zijn 2 verschillende manieren voor
- in het geval van een infectie van de huid, dan zijn er op die plek APC aanwezig, dan hebben we het over de langerhanscellen in de epidermis
- en de dermale macrofagen in de dermis nemen de bacteriën op, raken geactiveerd en gaan dan migreren, met inhoud, naar de drainerende lymfeklier
- ze kruipen dus in het drainerende lymfevat en dan worden ze meegevoerd naar de drainerende lymfeklier
- bij een infectie aan je duim, komen die geactiveerde cellen dus terecht in een lymfeklier in je oksel
–> dus dat is de eerste manier waarop antigenen de lymfeklieren kunnen bereiken. via de cellen dus.
daarnaast als er heel veel antigenen in het weefsel aanwezig zijn, dan kunnen ze ook los via de vloeistof draineren naar de drainerende lymfeklier.
dan komen dus de losse bacteriën of partikels in de lymfeklier terecht en worden ze daar ‘opgegeten’ en geprocessed en worden ze daar gepresenteerd
DC contact met T-cellen in de lymfeklier:
- je kan het je voorstellen als een soort speed date tussen APC en T-cellen
- het is een heel dynamisch proces
- de DC ontmoet in een uur wel 500 T-cellen
- die T-cellen snuffelen dus langs het oppervlak van een DC om te kijken of de antigenen daar beschikbaar zijn
- een DC heeft veel uitlopers, waardoor hij zoveel mogelijk contact kan maken met veel verschillende T-cellen
- het zijn allemaal kortdurende interacties tussen de DC en de T-cel (ongeveer 3-5 minuten)
- maar als er eenmaal een match is met het antigen, dat je dan transiënte interacties hebt, dus tijdelijke interacties van minder dan 10 minuten en dat leidt uiteindelijk tot stabiele interacties van enkele uren
wat gebeurt er in die uren dat er een stabiele interactie is tussen de DC en de T-cel, nadat er een match was voor het antigen? (KIJK IN WORD)
bij de interactie tussen DC en T-cellen zijn 3 signalen belangrijk. die T-cellen hebben dus 3 signalen nodig om geactiveerd te raken:
- signaal 1: de presentatie van het antigen op het MHC klasse 1 of 2 molecuul en de interactie daarvan met de T-cel receptor. dit signaal leidt tot de activatie van de T-cel
- signaal 2: als tweede is er co-stimulatie nodig. dat zijn moleculen op de DC en T-cel die ook een inetractie met elkaar aangaan. CD28 op de T-cel bindt aan CD80 of CD86 op de APC. en deze interactie zorgt voor overleving van de T-cel.
- signaal 3: het derde signaal is het signaal dat afkomstig is van cytokinen. die cytokinen worden geproduceerd door de APC. en het signaal wat die cytokinen geven, zorgen ervoor dat de T-cellen gaan differentiëren en uitrijpen in een bepaalde richting. die geven dus sturing.
–> de 3 signalen zijn dus: activatie, overleving en differentiatie
–> CD 4 stabiliseert en versterkt signaal 1, hetzelfde geldt voor CD8
criss-cross activatie in antigeenpresentatie (die 3 stappen): (ZIE WORD)
- er is sprake van een soort criss-cross activatie tussen de DC en de T-cel
- het begint met antigeen presentatie in HLA (op de DC), waarbij de antigen peptide aan de TCR bindt
- dat zorgt voor het signaal van activatie
- als gevolg van de activatie, gaat de T-cel CD40 ligand maken (gebeurt tussen de 3 en 6 uur na activatie)
- en dat CD40L signaleert dan terug aan de DC, die CD40 op zijn oppervlak heeft
- en door deze interactie, wordt de expressie van die co-stimulatoire moleculen (CD80 en CD86) versterkt
- dat signaleert weer terug naar CD28 en dat zorgt dan dus voor signaal 2
- door dat tweede signaal, gaan de T-cellen meer IL-2 receptor maken, waardoor ze gevoeliger worden voor IL-2. daardoor blijven ze overleven en dat ze gaan delen
- als derde signaal heb je de cytokines die geproduceerd worden. de DC maakt cytokines, de T-cel maakt ook weer cytokines en daarmee heeft hij ook weer invloed op zijn omgeving.
- je hebt dan dus alle drie de signalen gehad
–> de uitkomst is dan: een volledig geactiveerde APC en een volledig geactiveerde T-helper-cel
hoe zit het met die interactie, die vaste binding, tussen DC en T-cel?
- dat gebeurt door zogenaamde immunologische synapsen
- de T-cel brengt verschillende moleculen tot expressie op zijn oppervlak
- hetzelfde geldt voor de APC
de T-cel activatie bestaat dus uit 3 signalen. en die zijn alle drie belangrijk. wat gebeurt er als niet alle drie de signalen er zijn? (ZIE PLAATJE IN WORD)
- als je alleen signaal 1 hebt: je hebt dan dus alleen antigen presentatie, er is verder geen ontsteking en er is geen upregulatie van co-stimulatoire moleculen of cytokinen. dan wordt het antigen wel herkend, maar de T-cel kan niet overleven (hij mist het tweede signaal) en gaat uiteindelijk in apoptose of sommige cellen blijven wel leven, maar ze zijn niet functioneel en kunnen niet meer gestimuleerd worden (noemen we anerg)
- als je alleen signaal 1 + 2 hebt: je hebt dan dus antigen presentatie en er is co-stimulatie. de T-cellen overleven dan dus wel en ze gaan ook delen. alleen missen ze sturing, dus krijg je ongedifferentieerde T-cellen en uiteindelijk zijn die T-cellen dus niet functioneel.
- pas als je alle drie de signalen hebt, krijg je volledig actieve effector T-cellen
de DC is dus erg belangrijk voor de activatie van T-cellen. dat betekent dat de maturatie status van de DC van cruciaal belang is: (ZIE WEER WORD)
- normaal in weefsels in rust heb je onrijpe DC zitten. ze hebben weinig co-stimulatoire moleculen. ze hebben ook niet heel veel expressie van MHC klasse 1. ze endocyteren wel heel goed. maar ze missen dus eigenlijk die activerende signalen. dat leidt dan ook tot een staat van tolerantie.
- pas onder invloed van microbiële factoren (denk aan activatie van TLR’s) of geactiveerde T-cellen (via CD40-Ligand) krijg je rijpe en geactiveerde DC en uiteindelijk dus een immuunrespons
- deze rijpe DC is minder goed in endocyteren, maar de MHC klasse 2 expressie gaat omhoog en ook de co-stimulatoire moleculen gaan omhoog
tolerantie:
het niet reageren op bepaalde antigenen.
als er iets wordt gestimuleerd in het immuunsysteem, is het ook belangrijk dat er op een gegeven moment een rem wordt ‘ingetrapt’. die regulatie is dus ook cruciaal. (ZIE WORD)
- tegelijk met de co-stimulatie, na de activatie door het eerste signaal, wordt op de T-cel het molecuul CTLA-4 upgereguleerd wordt.
- en dat CTLA-4 is een molecuul dat kan remmen
- dus dat houdt uiteindelijk de T-cel respons een beetje in bedwang
- dat CTLA-4 molecuul herkent net als het CD28 de CD80 en CD86 moleculen
- maar het CTLA-4 heeft wel een hogere affiniteit, dus het kan beter binden aan de CD80 en CD86 moleculen
- dus als het CTLA-4 op de T-cel aanwezig is, dan leidt dat tot remming ipv activatie
CTLA-4 blokkade bevordert de anti-tumor respons. zodat de rem van het immuunsysteem wordt afgehaald, zodat het immuunsysteem de tumorcellen kan herkennen.
signaal 3 bestaat dus uit die cytokinen. en die cytokines zijn nodig voor de sturing van de T-cel. als een T-cel nog niet gedifferentieerd is, dan begint het als een Th0 cel, het heeft nog geen specifieke specialisatie. en onder invloed van cytokines wordt de Th0 cel dan gestuurd in de richting van Th1, Th2 of Th17 cellen. dit zijn effector Th cellen.
maar die Th0 cel kan ook juist gestuurd worden in de richting van regulatoire T cellen en deze zorgen voor remming van de immuunrespons.
er zijn bepaalde cytokines die de Th0 cel dan in een bepaalde richting duwen.
er zijn cytokines die juist de routes aanzetten, zodat het effector Th cellen worden. dat doen ze door transcriptiefactoren. en vervolgens gaan die T-cellen ook weer cytokines produceren. je ziet vaak dat de cytokines die de T-cel maakt, zijn eigen signalen ook weer versterken. tegelijkertijd maken ze ook cytokines die juist de vorming van andere soort T-helper cellen remmen. zo produceert een Th1 cel IFN-gamma. en dat IFN-gamma remt de vorming van Th2 cellen.
zo zorgt IL-4 ervoor dat Th0 een Th2 cel wordt.
–> (ZIE WORD)
hoe wordt die Th cel differentiatie gereguleerd? wat bepaalt de Th cel differentiatie?
- dit is een gebied waar we nog veel over moeten leren, het is nog niet allemaal helemaal duidelijk
- we weten dat de cytokines die de DC produceert een centrale rol hierin spelen. de DC maakt cytokines en stuurt de T-cel daarmee in een bepaalde richting.
- het type pathogeen stuurt met de PAMP’s die het heeft op het oppervlak, ook de Th cel differentiatie. omdat afhankelijk van het pathogeen, verschillende cytokines worden geproduceerd
- en daarnaast is ook de omgeving belangrijk. allerlei cellen in de omgeving maken namelijk ook cytokines en die beïnvloeden ook de T-cel
–> dus enerzijds de cytokines die de DC produceert met daarbij de afhankelijkheid van het type pathogeen, met wat voor respons er is en dus wat voor cytokines de DC produceert. en de omgeving anderzijds die de Th cel differentiatie bepaalt
ook B-cellen worden gestuurd door cytokines. daardoor gaan ze switchen naar een bepaald klasse immuunglobuline isotype.
- door IFN-gamma: vooral switching naar IgG
- door IL-10 en TGF-bèta: vooral switching naar IgA
- door IL-4 en IL-13: vooral switching naar IgE
immuuneffector mechanismen - antistoffen, dus de effector functie van B-cellen en antistoffen:
- antistoffen hebben een Fab domein, waarmee ze antigenen herkennen
- doormiddel van de herkenning kunnen ze pathogenen neutraliseren, dus voorkomen dat pathogenen kunnen binden aan bv epitheel
- daarnaast bestaan antistoffen uit Fc domeinen, die belangrijk zijn voor complement activatie, voor opsonisatie en daarna fagocytose en ook voor sensitisatie van mestcellen, NK-cellen en fagocyten (deze processen gebeuren pas na binding van het antigen)
gamma-delta T-cellen:
- is een atypisch celtype
- zitten een beetje tussen innate en adaptive in
- ze komen vooral voor in weefsels
- en ze hebben een wat gerestricteerd T-receptor profiel
- ze hebben ook geen CD4 en CD8
- ze herkennen wel de antigenen via de TCR, maar ze gebruiken daarvoor andere moleculen dan HLA
- de rol van deze cellen in de immuunrespons: is nog niet helemaal duidelijk
cytotoxische T-cellen zijn van belang bij o.a. virale infecties. ze kunnen direct de gastheercel doden. ze doden dus niet direct het micro-organisme.
de activatie van Th cellen, helpt om macrofagen goed te activeren, zodat ze vooral de intracellulaire pathogenen goed onschadelijk kunnen maken.
route van de lymfocyten: B-cellen (ZIE WORD)
- recirculeren tussen bloed –> lymfeklier –> lymfe –> bloed
- naar lymfeklier follikel –> activatie –> deling –> dan rijpen ze uit tot plasmablasten –> merg lymfeklier –> en daar produceren ze dan antistoffen –> dat wordt afgegeven aan de lymfe en komt weer terecht in het bloed
- als er ook T-cel hulp is, dan ontstaat de follikelcentrum/kiemcentrum reactie: er ontstaan geheugencellen of langlevende plasmacellen
de geheugencellen –> verlaten de lymfeklier via de efferente lymfe –> recirculeren
de langlevende plasmacellen –> gaan naar het beenmerg
route van de lymfocyten: T-cellen (ZIE PLAATJE IN WORD)
- naïeve T-cellen recirculeren net als B-cellen, dus lymfeklier –> lymfe –> bloed
- als een T-cel geactiveerd wordt, kan het uitrijpen tot een effector cel. dan migreert de cel via het bloed naar het weefsel (vanuit de lymfeklier gaat hij migreren)
- maar een geactiveerde T-cel kan ook een geheugencel worden. er zijn 2 typen geheugencellen
- de centrale geheugen T-cel migreert vanuit de lymfeklier naar het bloed en dan weer terug naar de lymfeklier
- de effector geheugen T-cel mirgreert naar weefsel en naar lymfeklier, via het bloed
- als er een secundaire respons is, kunnen die beide soorten geheugen cellen ook weer effector T-cellen worden en migreren naar de weefsels
- de effector T-cellen in de weefsels. veel daarvan zullen in apoptose gaan. een deel zal ook aanwezig blijven in het weefsel en wordt dan een weefsel-residente geheugen T-cel
net zoals B- en T-cellen worden APC ook naar de lymfeklieren aangetrokken door chemokines.
in het lymfesysteem is er een gradiënt van chemokines, waardoor die geactiveerde APC in het weefsel, via de lymfe uiteindelijk terecht komt op de juiste plek in de lymfeklier.
en uiteindelijk door modulatie van de receptoren, worden die cellen meer gevoelig of juist minder gevoelig om naar bepaalde plekken te migreren, waarna ze bv weer in het bloed terecht komen.
