HC 2.3: HLA systeem Flashcards
de antigeen presenterende cellen (APC’s) brengen het MHC tot expressie. het MHC presenteert het antigeen aan een T-cel, die een speciale receptor heeft om dat antigeen te herkennen en er aan te kunnen binden.
de B-cel receptor wordt ook gezien als een APC, omdat hij ook in staat is om antigenen te presenteren. de B-cel receptor speelt daar een belangrijke rol bij.
T-cellen herkennen alleen antigenen als ze worden gepresenteerd in de context van MHC-moleculen.
MHC is de overall/grote naam van het major histocompatibility complex. MHC is dus voor alle systemen.
HLA is specifiek voor de mens. het staat voor Human Leucocyte Antigen.
–> maar het is eigenlijk hetzelfde en het wordt ook vaak door elkaar heen gebruikt, maar HLA wordt echt alleen in de context van de mens gebruikt.
MHC en HLA zijn dus de presenteerblaadjes van het immuunsysteem en spelen een hele belangrijke rol.
er zijn bepaalde immuundeficiënties waarbij mensen dus leven zonder MHC. zoals bij het Bare Lymphocyte Syndrome. wat gebeurt er bij geen MHC?
- je hebt een minder optimale afweer
- je bent dus gevoeliger voor infecties, omdat het immuunsysteem dus niet optimaal werkt en infecties dus niet goed kunnen worden opgeruimd
de T-cellen zijn een onderdeel van de adaptieve immuunrespons. ze herkennen het specifieke antigeen wat gepresenteerd wordt door het HLA molecuul. uiteindelijk heeft een T-cel drie signalen nodig:
- 1: de interactie tussen T-cel receptor en het antigeen dat gepresenteerd wordt in het HLA molecuul
- 2: de costimulatoire moleculen. die zitten op de T-cel en op de APC, en die gaan ook een interactie met elkaar aan. als ze met elkaar verbonden zijn, krijg je co-stimulatie, dus dat de T-cel nog extra wordt geactiveerd
- 3: cytokines die door de APC worden uitgescheiden. en die cytokines kunnen er ook voor zorgen dat een T-cel een bepaalde richting op wordt geduwd. die cytokines kunnen als de T-cel eenmaal geactiveerd is, bepalen wat voor effector T-cel je krijgt (T-helper, cytotoxisch, etc)
de interactie tussen de T-cel receptor, APC en het HLA molecuul, is belangrijk om meerdere redenen:
- immuniteit tegen pathogenen
- predispositie voor ziekte
- transplantaat afstoting
de genomische organisatie van MHC/HLA (ZIE PLAATJE IN WORD):
- de genen hiervoor bevinden zich allebei (voor klasse 1 en klasse 2) op chromosoom 6
- klasse 1 en 2 zitten dus wel op hetzelfde chromosoom, maar niet op exact dezelfde plek
- van MHC klasse 1 heb je: HLA-A, B, C
- van MHC klasse 2 heb je: HLA-DP, DQ, DR
- klasse 1 en 2 verschillen in structuur, expressie en functie
- klasse 2 bestaat uit een alpha en een bèta keten, terwijl klasse 1 uit 1 keten bestaat
structuur MHC-klasse-1 (ZIE OOK PLAATJE IN WORD):
- bestaat dus uit 1 keten, een alpha keten
- maar de keten heeft wel verschillende domeinen
- aan de buitenkant bevinden zich alpha 1 en alpha 2 domeinen en daartussen bevindt zich de groeve waarin antigenen kunnen binden
- je hebt ook nog een alpha 3 keten
- en er zit ook nog een bèta2-microglobuline
- alle domeinen zijn als 1 keten aan elkaar verbonden, wat maakt dat aan de achterkant van het molecuul een soort barrière gevormd wordt, waardoor klasse 1 alleen moleculen kan binden die niet al te groot zijn
–> en dit samen vormt dus een MHC klasse 1 molecuul
expressie MHC-moleculen:
- MHC klasse 1: vrijwel alle lichaamscellen (behalve erythrocyten en geslachtscellen)
- MHC klasse 2: (professionele) antigeen-presenterende cellen (dendritische cellen, monocyten/macrofagen en B-lymfocyten)
–> tijdens een ontstekingsreactie, onder invloed van cytokinen (onder anderen Interferon-gamma) kunnen ook andere cellen MHC klasse 2 tot expressie brengen, zoals: T-lymfocyten, epitheelcellen en endotheelcellen
structuur MHC-klasse-2:
- bestaat uit 2 ketens, een alpha en bèta
- en de plek waar die twee ketens samenkomen, is de plek waar ook de bindingsgroeve ontstaat, voor de binding en presentatie van een antigeen
- die twee ketens zijn aan de achterkant ‘open’ en dus niet met elkaar verbonden, waardoor ook groter moleculen binden (in tegenstelling tot klasse 1)
MHC klasse 2 transcriptie en wat er fout kan gaan (bijv. bij zo’n Bare Lymphocyte Syndrome):
- er moet eerst een heel complex van eiwitten aan elkaar binden en die moeten dan vervolgens in een promotor regio aan het gen binden en dan krijg je transcriptie
- als er dus een defect in dat eiwit complex zit, dan zit er een blokkade in de transcriptie van het gen en krijg je dus ook geen MHC klasse 2 expressie
we kennen heel veel verschillende HLA moleculen. wat is daar het voordeel van?
- als je veel verschillende HLA moleculen hebt en die kunnen veel verschillende antigenen presenteren waardoor je veel verschillende T-cel activaties krijgt, heb je een breed spectrum van je immuunsysteem dat geactiveerd kan worden
een nadeel van veel HLA moleculen, is dat sommige HLA moleculen geassocieerd worden met auto-immuniteit en daar wil je er dus niet te veel van hebben.
de variatie in de verschillende HLA moleculen noemen we polymorfisme. dat zorgt er dus voor dat er verschillende peptides kunnen binden in die bindingsgroeve.
binnen het MHC systeem zit er variatie in het polymorfisme:
- binnen het ene HLA molecuul heb je in minder of meerdere mate polymorfisme
- binnen klasse 1 heb je aardig wat verschillend polymorfisme
- HLA-B heeft binnen klasse 1 het meeste polymorfisme
- binnen HLA klasse 2 heeft vooral het HLA-DR veel polymorfisme
–> dat zijn dan ook de HLA moleculen waar je bij transplantatie goed naar moet kijken en goed moet matchen
hoeveel verschillende MHC moleculen per persoon?
- klasse 1: minimaal 3 en maximaal 6
- klasse 2: minimaal 3 en maximaal 12
locus:
lokatie van een gen op een chromosoom
allelen:
variant genen die een locus bezetten
polymorfisme:
allelische variatie binnen dezelfde locus
polygenie:
meerdere genen vormen MHC systeem
co-dominantie:
vergelijkbare expressie van beide allelen
MHC haplotype:
combinatie van MHC allelen op 1 chromosoom
MHC genotype:
combinatie van beide MHC haplotypes
T-lymfocyten herkennen alleen antigenen als ze gepresenteerd worden in de context van MHC moleculen. aan welke soort T-cellen presenteren MHC klasse 1 en 2?
- CD4+ T-cellen herkennen antigeen peptide in MHC-klasse-2
- CD8+ T-cellen herkennen antigeen peptide in MHC-klasse-1
het processen van het antigen verschilt ook tussen MHC klasse 1 en klasse 2. MHC klasse 2 presenteert met name extracellulaire eiwitten.
MHC-2: presentatie extracellulair eiwit:
- het antigeen wordt door endocytose opgenomen in de APC
- dat endosoom met het antigen erin gaat dan over het ER en golgi heen, want daar zit het MHC-klasse-2 molecuul
- dat endosoom met het antigen en het lysosoom met het MHC molecuul worden dan samengevoegd tot een endo-lysosoom
- het antigen komt dan op dat MHC molecuul terecht
- en dat komt dan vervolgens middels exocytose aan de buitenkant van de cel terecht
- en het wordt daar dan dus gepresenteerd aan een T-cel
–> het zijn dus extracellulaire eiwitten/antigenen die dan in de cel worden geprocessed en dna op het MHC molecuul terecht komen en dan op het oppervlak worden gepresenteerd
MHC-1: presentatie intracellulair eiwit:
- je kan hierbij denken aan een virus, waarbij het in de cel komt en zich vervolgens ook in de celkern kan gaan vermenigvuldigen
- dan komen er allerlei virale eiwitten vrij
- en dat kan dan vervolgens gepresenteerd worden op het MHC klasse 1 molecuul
- en dat gaat weer via ER en golgi systeem via exocytose naar het oppervlak van de cel aan de buitenkant van de cel
er zijn wel uitzonderingen: je hebt extracellulaire eiwitten die gepresenteerd kunnen worden in het MHC klasse 1 molecuul. dat eiwit komt dan in de cel terecht en komt dan toch op MHC-klasse-1 terecht. dit gebeurt alleen in hele speciale APC’s. niet elke APC is in staat om dit te doen.
diversiteit presentatie peptiden:
- je hebt variatie in je HLA moleculen
- maar een andere factor die voor variatie kan zorgen: is dat we verschillende peptiden hebben
- je hebt natuurlijk een optimale binding van je peptide in de groeve
- dat is de peptide die 100 procent het sleutel-slot principe volgt en dus de optimale fit is
- maar je hebt ook peptides die net iets afwijken, maar die alsnog in de bindingsgroeve kunnen binden
- je hebt dan een soort sub-optimale binding, maar je kunt daardoor nog steeds T-cel activatie krijgen
- het kan dan wel zo zijn dat de T-cel minder optimaal geactiveerd wordt
–> maar het zorgt dus ook weer voor extra variatie
doordat we veel verschillende HLA/MHC moleculen hebben, hebben we een brede diversiteit in onze adaptieve immuunrespons, in je T-cel respons. en dat is van belang in de afweer tegen pathogenen. daarom is het belangrijk dat je een brede expressie hebt van HLA moleculen.
Overleving individu en met name populatie, door brede afweer tegen pathogenen.
maar die brede diversiteit aan MHC moleculen kan ook een nadeel zijn. dat is in het kader van auto-immuunziekten. bepaalde HLA moleculen zijn daarmee geassocieerd.
predispositie allergie en auto-immuunziekte door presentatie en TCR herkenning allergenen en auto-antigenen.
ook in het kader van transplantatie kan het polymorfisme van HLA een nadeel zijn. transplantaat afstoting door reactie tegen niet-eigen MHC
