HC 2.7: Cytokinen en chemokinen: productie, receptoren en effecten Flashcards
als respons op fysiologische stress, reageert niet alleen het immuunsysteem, maar dat doet het samen met het endocriene systeem en het zenuwstelsel. en de communicatie tussen die verschillende systemen, loopt via cytokinen. maar ook de communicatie binnen het immuunsysteem loopt via cytokinen.
cytokinen zijn vooral belangrijk voor de ontsteking, dus bij de geïnduceerde innate respons en de adaptieve respons. maar ook bij het aantrekken van cellen in de verschillende reacties of de uiteindelijk resolutie van de immuunreactie.
cytokinen zijn niet alleen belangrijk voor de immuniteit, maar ook voor de normale homeostase.
een ontstekingsreactie is een reactie op schade of veranderingen in weefsels. dat kan door micro-organismen komen, maar dat hoeft niet.
bij zo’n reactie zijn er veel verschillende effecten, zowel cellulaire effecten als humorale effecten.
bij die cellulaire effecten moet je denken aan: de endotheel-activatie, parenchymactivatie en leukocyt activatie.
en die verschillende activaties/effecten worden veroorzaakt door verschillende mediatoren. mediatoren zijn:
oplosbare moleculen die dus effecten hebben op allerlei andere cellen.
en cytokinen en chemokinen zijn ook een voorbeeld van mediatoren
take home messages: (dus goed opletten wat je moet onthouden)
cytokines:
- zijn kleine, oplosbare eiwitten
- zijn te verdelen in: groeifactoren, chemokinen en ‘overige’ cytokines
- zijn te verdelen in evolutionair en vaak functioneel verwante families
- functioneren lokaal (autocrien, paracrien) en systemisch
- zijn pleiotroop en redundant
- functioneren in een netwerk, waarbij ze elkaars activiteit synergetisch of additief kunnen versterken, of juist inhiberen
- hebben effecten die sterk procesfase- en concentratie-afhankelijk zijn
- worden geproduceerd door - en hebben effecten op - verschillende celtypen van alle weefsels (niet alleen immuuncellen)
- worden vaak verdeeld in pro- en anti-inflammatoir: een belangrijke houvast, maar ook een simplificatie
met cytokines bedoelen we dus stoffen die effecten hebben op cellen. ‘cyto’ betekent ‘cel’ en ‘kine’ betekent ‘beweging’. het zijn dus letterlijk stoffen die cellen in beweging kunnen brengen.
binnen de cytokines hebben we verschillende groepen:
- we hebben de groeifactoren (die zorgen voor de aanmaak van cellen, bv ook in het beenmerg)
- we hebben de chemokines (die zijn belangrijk voor het aantrekken van cellen, dus die cellen letterlijk in beweging brengen)
- je hebt ook een grote groep met interleukines (IL) dit betekent letterlijk ‘tussen-witte’ dus ze zijn belangrijk voor de communicatie tussen witte bloedcellen
- daarnaast heb je nog andere groepen, zoals de interferonen en andere groepen die een rol spelen hierin
cytokine is dus het ‘container begrip’ er vallen vee verschillende groepen hieronder. cytokines:
- zijn een glycoproteïne van ongeveer 10-30 kDa
- ze beïnvloeden het gedrag en de functie van andere cellen
groeifactoren:
- zijn cytokines die de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert
- bv: GM-CSF en Epo
chemokines:
- zijn cytokines met chemotactische (en activerende) werking op cellen
- bv: CCL2 (wat monocyten aan kan trekken) en CXCL12 (wat ook van belang is voor de migratie van cellen)
naast de groeifactoren, chemokines heb je ook nog overige cytokines.
- overige cytokines zijn cytokines met andere functionele effecten, zoals activerend of remmend
- bv: IL-1, IFN-gamma of TGF-bèta
belangrijke termen binnen de cytokines (ZIE OOK PLAATJE IN WORD):
- pleiotroop
- redundant
wat is pleiotroop/pleiotropie?
pleiotropie betekent dat één cytokine, meerdere celtypen tegelijk kan beïnvloeden en dat dat uiteenlopende effecten heeft
wat betekent redundant/redundantie?
dit betekent dat verschillende cytokines overlappende functies hebben
- voorbeeld: IL-1 heeft vergelijkbare functies als IL-6 en TNF-alpha (niet exact hetzelfde, maar sommige functies overlappen)
er zijn enorm veel verschillende cytokines. er is sprake van cytokine families:
- wat je ziet als je naar cytokines kijkt, is dat sommige cytokines met elkaar verwant zijn.
- cytokines komen in families voor (bv IL-2 familie).
- die families zijn ontstaan vanuit de evolutie. het heeft te maken met hoe ze zijn ontstaan. door genduplicatie lijken ze op elkaar.
- ook binnen de interferonen hebben we verschillende families. IFN-type 1, IFN-type 2 en IFN-type 3 zijn de verschillende families binnen de interferonen
je kan verschillende effecten onderscheiden van cytokines. er zijn 3 typen effecten van cytokines (ZIE PAATJE IN WORD):
- autocrien: wanneer cytokines geproduceerd worden kunnen ze een effect hebben op de cel die die cytokines zelf geproduceerd heeft. dus de cel beïnvloedt zichzelf
- paracrien: wanneer de cytokines, geproduceerd door de ene cel, effecten hebben op cellen die in de omgeving liggen
- endocrien: als de cytokines via de bloedbaan getransporteerd worden, kunnen ze ook effect hebben op andere weefsel die op een afstand liggen van de cel die de cytokines geproduceerd heeft
de term endocrien kennen we van hormonen, maar wat is dan een verschil tussen hormonen en cytokines?
- hormonen worden geproduceerd in endocriene organen en een hormoon wordt dus op een specifieke plek geproduceerd, in een bepaald orgaan of door een bepaald celtype
- terwijl cytokines veel breder geproduceerd worden en daardoor ook veel bredere effecten hebben
–> met name de productie is dus verschillend tussen hormonen (wordt gemaakt in klieren) en cytokines (worden door veel verschillende celtypen gemaakt en op veel verschillende plekken)
cytokines kunnen elkaar ook beïnvloeden. daarbij maken we onderscheid tussen verschillende termen, namelijk:
- synergie
- additie
- inhibitie
–> KIJK HIERVOOR IN WORD VOOR PLAATJE EN UITLEG
cytokines hebben een lokaal effect in de ontsteking. maar als die cytokines in het bloed terecht komen, kunnen ze ook systemische effecten hebben:
- zo kunnen ze zorgen voor koorts (wat bevorderend is voor de ontsteking)
- onder invloed van cytokines worden acute fase eiwitten geproduceerd in de lever
- cytokines hebben ook invloed op het beenmerg, waardoor de leukocyten productie omhoog gaat
–> tijdens een ontsteking zijn dit beschermende mechanismen
maar die cytokines die in de bloedbaan terecht komen en dus systemische effecten gaan hebben, kunnen ook negatieve effecten hebben. ze kunnen dan zorgen voor systemische pathologische effecten:
- zo kan het in het hart zorgen voor een verminderde output
- je kan trombus vorming krijgen
- en het kan ook leiden tot insuline resistentie
cytokine storm:
- soms gaat het echt helemaal mis met cytokines en loopt het helemaal uit de hand
- dit is o.a. het geval bij bv SARS-COV2 of MERS
- hierbij gaan cellen van het aangeboren immuunsysteem zo veel cytokines maken, waardoor cellen echt beschadigd raken. dit noemen we inflammatory cell death
- en door die celdood, ontstaan/worden er weer meer cytokines geproduceerd
- en dan kom je in een soort vicieuze cirkel terecht, waardoor er systemische inflammatie/ontsteking ontstaat
cytokines worden niet allemaal op hetzelfde moment geproduceerd. er is namelijk een verschil in de kinetiek van cytokine productie.
- zo zie je bv. na ‘blootstelling’ aan een microorganisme, dat de productie van TNF-alpha als eerste op gang komt (meestal al binnen 2 uur)
- IL-6 en IL-10 worden bv pas veel later geproduceerd en de productie komt pas na ongeveer 3,5 uur op gang
de kinetiek van cytokine productie verschilt dus. hoe komt dat?
- er zijn verschillende redenen waarom dit zo is
- maar 1 van de redenen is dat de productie van die cytokines verschilt
- sommige cytokines zijn al in een pro-vorm aanwezig, zoals o.a. TNF-alpha
- die zit namelijk al vast op het membraan en die wordt door bepaalde enzymen van het membraan geknipt, waardoor het vrij komt
- er zijn ook cytokines die al aanwezig zijn in vesicles (zoals IL-4)
- er zijn ook cytokines die al aanwezig zijn in het cytosol als pro-cytokine
- je hebt ook cytokines die ontstaan door de novo transcriptie en translatie, dus dat na celactivatie er transcriptie en translatie plaatsvindt, waardoor het eiwit wordt geproduceerd
een handig onderscheid tussen cytokinen is het verschil tussen:
pro- en anti-inflammatoir
sommige cytokines staan bekend dat ze de inflammatie bevorderen. en andere remmen juist de ontsteking en zijn dus anti-inflammatoir.
–> en de balans tussen die pro-en anti-inflammatoire cytokines tijdens een ontstekingsreactie bepaalt dus wat voor reactie er ontstaat
- aan de ene kant is deze indeling heel handig, omdat je gelijk snapt en kan duiden wat het effect van een cytokine is
- maar het is wel heel erg kort door de bocht
- zo zie je bijv. bij IL-6, wat een ‘pro-inflammatoir’ cytokine is, dat hij ook remmende effecten heeft
- maar IL-6 heeft ook effecten die een beetje tussen pro en anti inzitten. dit zijn effecten waarvan het lastig te zeggen is of ze nou echt pro of anti zijn
- het is dus niet zwart-wit
- het hangt heel erg af van het celtype en het weefsel en de concentraties waarin de cytokines aanwezig zijn
het pro-of anti-inflammatoire verhaal van cytokines is dus niet zwart-wit. 1 cytokine kan soms ook wel echt tegenstrijdige effecten hebben, zowel pro-als anti-inflammatoir. maar het is dan de mix van verschillende cytokines die belangrijk is en die de doorslag geeft voor een bepaald effect.
Interferon-gamma heeft ook zowel pro- als anti-inflammatoire effecten.
- pro-effecten: zorgt voor toename MHC-klasse 1 en 2 toename en het bevordert dus antigen-presentatie
- het beïnvloedt de ontwikkeling van Th1 cellen
- en het kan macrofagen activeren, waardoor ze beter kunnen ‘killen’
- anti-effecten: het remt T-cel proliferatie en het kan voor apoptose zorgen
- het remt de aantrekking van neutrofielen naar weefsels
- en het remt bepaalde type T-cellen
IFN-gamma zorgt voor endotheel activatie
de timing bij IFN-gamma is belangrijk:
- geef je IFN-gamma te vroeg aan macrofagen geeft, dan ontstaan er zogeheten ‘myeloïde suppressor cellen’
- geef je het IFN-gamma te laat ana macrofagen, dan verliest de macrofaag juist hun killing activiteit
–> alleen als de timing goed is en het op het juiste moment gegeven wordt, in het juiste stadium van de macrofaag, dan krijg je de vorming van die echte killer macrofagen of DC’s
effecten van IFN-gamma op de macrofaag:
- de regulatie kan op verschillende niveau’s ontstaan
- de expressie van de receptoren op het membraan van de macrofaag kan veranderen
- of de componenten van de signalering (in de cel) kunnen veranderen
- en ook kan IFN-gamma er voor zorgen dat het DNA verandert, waardoor bepaalde genen juist meer open staan voor transcriptie en anderen juist meer dicht voor transcriptie en dus juist niet tot expressie kunnen komen
IFN-gamma is een IFN van het IFN-type 2. nu ook nog even wat info over IFN-type 1. deze zijn erg belangrijk voor de respons tegen virussen (ZIE PLAATJE IN WORD):
- als een virus een cel infecteert, raken verschillende receptoren op het celoppervlak gestimuleerd
- en die activatie zorgt voor de transcriptie van IRF3, waardoor IFN-bèta en IFN-alpha geproduceerd worden
- dat IFN wordt uitgescheiden
- en dat heeft dan een autocrien effect op de cel zelf
- en een paracrien effect op cellen in de omgeving
- door dat autocriene effect, krijg je de transcriptie van IRF7, wat zorgt voor nog meer productie van IFN-bèta en IFN-alpha
- dat IFN-alpha en IFN-bèta hebben effect op andere cellen
- het IFN zorgt voor de inductie van een soort anti-viraal programma, waardoor virussen minder goed kunnen repliceren in een cel
- daarnaast zorgt het voor de expressie van activerende liganden op cellen, zodat ze herkenbaar worden voor NK cellen
- en IFN activeert ook NK cellen, zodat ze de met virus geïnfecteerde cellen kunnen doden
–> het IFN-type 1 heeft ook nog heel veel andere immuuneffecten
1 cel in het bijzonder die heel goed is in de productie van IFN-alpha en IFN-bèta:
plasmacytoïde DC
het heeft een heel goed ER, net als een plasmacel. hij lijkt dus qua structuur ook een beetje op een plasmacel. hij produceert dus een grote hoeveelheid IFN-type 1.
cytokine crosstalk in respons tegen virus (ZIE PLAATJE IN WORD):
- zodra een macrofaag in aanraking komt met een virus, zal die verschillende cytokines produceren (IL-12, TNF-alpha en CXCL8)
- en dat CXCL8 is belangrijk voor het aantrekken van NK cellen
- en het IL-12 en IL-15 wat door die macrofaag geproduceerd wordt, kunnen allebei NK cellen activeren, waardoor die NK cellen ook gaan delen
- na activatie van de NK cellen, maken die Nk cellen IFN-gamma, wat juist de macrofaag verder kan stimuleren en ervoor kan zorgen dat die killing activiteit omhoog gaat
–> dus die cellen werken echt samen aan een anti-virale respons
chemokines kan je indelen in verschillende families:
- die indeling gebeurt op basis van hun structuur
- als je kijkt naar de eiwitstructuur van chemokines, zie je dat daar zwavelbruggen in zitten
- en die zwavelbruggen bevinden zich tussen cysteïnes (een soort aminozuur)
- soms heeft een chemokine maar 1 zwavelbrug, soms 2 gelijk achter elkaar (dus gelijk aan twee opeenvolgende aminozuren) en soms zijn er ook 2 achter elkaar, maar dan zit er nog een ander aminozuur tussen
- op basis hiervan zijn ze dus in verschillende families ingedeeld
je hebt 2 soorten chemokines:
- homeostatische chemokines, zorgen voor normale migratie van cellen. ze zorgen er dus bv voor dat als B-cellen binnenkomen in de lymfeklier, dat ze naar de follikels gaan migreren. en ze zijn ook belangrijk voor de migratie van plasmacellen naar het beenmerg
- inflammatoire chemokines, worden vooral geproduceerd bij infectie. en die zorgen er tijsend een ontsteking voor dat cellen worden aangetrokken naar bepaalde plekken
de effecten van chemokines worden bepaald door de receptoren die aanwezig zijn op de cellen (waarop ze effect hebben). dus het receptorprofiel op die cellen, bepaalt of een cel kan reageren op een bepaalde chemokine.
cytokine receptoren:
- veel verschillende receptoren
- zijn vaak homo- of heterodimeren: voor interleukines en interferonen
- bij de TNF receptoren zie je vaak trimeer receptoren
- en bij de chemokine receptoren zie je vaak 7-transmembraan receptoren
cytokine receptor signalering:
- voor cytokines is de JAK-STAT pathway erg belangrijk, waarbij JAK de kinase is
- door JAK worden de receptorketens gefosforyleerd
- en die JAK kinases die zorgen voor de aantrekking van STATs en dat zijn dan de transcriptiefactoren die uiteindelijk naar de kern migreren en daar zorgen voor de transcriptie van genen die responsief zijn op die cytokine
cytokines zijn dus een ingewikkeld verhaal, maar ze hebben wel klinische consequenties:
- het heeft te maken met het ontstaan van bepaalde auto-immuunziekten en chronische ontstekingziekten
- en als je dan gaat kijken welke genen daar bij betrokken zijn, dan zie je dat allereerst de HLA genen daar bij betrokken zijn
- maar als je verder kijkt dan HLA genen, dan zie je dat genen in de cytokines families, of factoren die betrokken zijn bij de signaaltranscutie in die cytokine pathway vaak naar voren komen als zijnde dat ze geassocieerd worden met deze aandoeningen/ziektes
- voorbeelden van ziekten waar genen van cytokines mee geassocieerd worden: reumatoïde artritis, multiple sclerose, ziekte van Crohn, psoriasis en colitis ulcerosa
maar die cytokines geven ook weer aanknopingspunten in de behandeling van chronische ontstekingen.
we weten ook steeds meer over cytokines dus er worden ook steeds meer geneesmiddelen ontwikkeld die aangrijpen op die cytokines.
