HC 2.5: Immunoglobulinen 2 Flashcards
het antigeenbindende gedeelte van een immunoglobuline:
- een immunoglobuline heeft 2 bindingsplaatsen
- elke bindingsplaats heeft 6 contactpunten
- en die 6 contactpunten zijn heel belangrijk voor de specificiteit. daar kan heel specifiek mee een epitoop op een antigeen mee herkend worden
de B-lymfocyten die net het beenmerg uitkomen, hebben een IgM en IgD isotype. die switch naar IgE, IgA en IgG vindt pas later plaats, dat gebeurt pas in de lymfeklieren en de kiemcentra.
structuur/opbouw lymfeklier:
- een lymfeklier heeft een kapsel
- onder dat kapsel liggen gebieden met verschillende weefsels
- en in dat weefsel liggen follikels, primaire en secundaire follikels
- die follikels worden ook wel de ‘werkstations’ van de lymfeklier genoemd
- in die follikels vindt de verdere differentiatie van de B-cellen plaats
wat gebeurt er in een lymfeklier bij een immuunrespons?
- in een lymfeklier bevinden zich arteriën en venen, maar ook afferente en efferente lymfevaten
- die aanvoerende lymfevaten brengen allerlei antigenen met zich mee, zowel losse eiwitten als APC’en die al antigenen in zich hebben opgenomen en dit dus later kunnen presenteren
- via de bloedvaten en uiteindelijk de Hoog Epitheliale Venule (HEV), kunnen lymfocyten uit het bloedvat treden, door die venule heen kunnen migreren en het weefsel in kunnen gaan
- zo komen dus B- en T-cellen die in het bloed circuleren, af en toe in de lymfeklier terecht
- en op het moment dat die B- en T-cellen een antigeen in de lymfeklier herkennen met hun receptor, dan worden ze geactiveerd
- als er geen antigenen zijn, zullen de B- en T-cellen de lymfeklier uiteindelijk weer verlaten
- er komen dus van allerlei dingen binnen in de lymfeklier, maar afhankelijk van of de cellen hun antigeen, waar tegen ze gericht zijn, herkennen en tegen komen, zal er iets gebeuren of niet
het follikel in een lymfeklier wordt ook wel germinal center of kiem centrum genoemd
wat is de kiemcentrumreactie (ZIE OOK PLAATJE IN WORD)?
- het is de reactie waarbij de B-cellen, maar daar hebben ze de hulp van T-cellen bij nodig, op het moment dat ze hun antigeen herkennen en dus geactiveerd raken, in het kiemcentrum een bepaalde differentiatie doormaken
- een kiemcentrum bestaat uit een donkere zone (onderin) en een lichte zone (bovenin)
- die donkere en lichte zone, hebben te maken met de dichtheid van de cellen
- in het donkere deel, liggen de cellen dichter op elkaar
Wat gebeurt er nou precies? - de B-cellen komen het kiemcentrum in de donkere zone binnen
- daar krijgen ze een signaal waardoor ze geactiveerd worden en ze gaan delen
- en die cellen gaan dan verdere processen door maken en dat is ook mede afhankelijk van de T-cellen, de helper cellen, die een extra signaal geven om dit mogelijk te maken
- die verdere processen vinden op de ran van donkere naar lichte zone plaats en in de lichte zone.
- uiteindelijk ontstaan uit die verdere processen netto 2 dingen, namelijk een geheugen B-lymfocyt en een plasmacel
–> dus het resultaat van de activatie van zo’n B-cel in een kiemcentrum, is dus dat je een cel krijgt die geheugen opbouwt voor het antigeen waarmee die geactiveerd is en tevens dat hij voor een deel door differentieert naar cellen die de antistoffen produceren, de plasmacellen
tijdens het proces van activatie van een B-cel in het kiemcentrum en de vorming van geheugen B-lymfocyt en plasmacel, zie je dat de B-cellen een net iets andere receptor krijgen die ook een hogere affiniteit heeft voor het antigeen dat herkend wordt door deze specifieke B-cel.
dus het resultaat van een kiemcentrumreactie:
- antistof producerende plasmacellen (deze cellen zullen uiteindelijk in het beenmerg terecht komen en daar zullen ze langlevende plasmacellen zijn)
- geheugen B-cellen (blijven in de circulatie zitten)
die B-cellen hebben T-cellen nodig voor die kiemcentrumreactie. het gaat dan om de CD4+ T-cellen, dus de T-helper-cellen. de B-cellen hebben die nodig om uiteindelijk genoeg geactiveerd te raken (om het kiemcentrum in te kunnen).
B-cellen hebben dus 2 signalen nodig:
- het binden van het antigeen aan de B-cel-receptor
- dus een signaal wat komt van de T-cel, de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40-Ligand op de T-cel
(dat CD40-L komt tot expressie op de T-cel op het moment dat de T-cel dicht bij de B-cel in de buurt komt, omdat de T-cel dan het antigeen herkent, dat de B-cel aan het presenteren. als de T-cel dus dat antigeen herkent, komen CD40 en het ligand dicht bij elkaar in de buurt en vindt het tweede signaal plaats)
de antigenen die herkend worden door de B-cel-receptor, zullen geïnternaliseerd worden (ze worden opgenomen in de B-cel). het antigeen zal daar worden afgebroken en daar worden kleine peptiden van gevormd. en die peptiden worden in MHC moleculen aangeboden op de B-cel, zodat de T-cel met zijn T-cel-receptor die peptide van het antigeen kan herkennen.
de B-cel is dus ook een antigeen-preseterende-cel
door de activatie van de B-cel met 2 signalen, gaat de B-cel allerlei differentiatie stappen doormaken. en die differentiatie stappen houden eigenlijk 2 (eigenlijk 3) belangrijke dingen in. er vinden 3 belangrijke veranderingen in de immuunglobulinen plaats (ZIE PLAATJE IN WORD!):
- als er vanuit B-cellen die een immunoglobuline op het membraan hebben zitten, plasmacellen gevormd worden. dan moet er iets veranderen, want die plasmacellen gaan uiteindelijk die immunoglobulinen uitscheiden. dat is een proces dat op mRNA niveau gebeurt, door verschillende splicings
- vindt op het DNA niveau plaats. kleine veranderingen die optreden in die variabele domeinen, dus in het antigeen bindende domein. er vinden kleine en subtiele mutaties plaats. dat zijn mutaties op plekken, die de binding eventueel zouden kunnen veranderen.
–> er zijn dus kleien veranderingen in de variabele domeinen, somatische hypermutaties (SHM) - vindt ook op het DNA niveau plaats. veranderingen van de constante domeinen van de zware keten. de zware keten gaat andere constante domeinen gebruiken. er vindt dus een isotype switching plaats. dat heeft alleen consequenties voor de functie.
Somatische Hypermutatie (SHM):
- dat zijn geen gestuurde mutaties, maar dat zijn mutaties die, doordat er enzymen zijn die kleine veranderingen kunnen aanbrengen, random kunnen optreden
- daardoor kunnen kleine veranderingen in de DNA sequentie ontstaan, die er voor kunnen zorgen dat 3 nucleotiden opeens voor een ander aminozuur coderen en dus zorgen voor een verandering in de eiwitsequentie
- er ontstaan dus heel veel varianten van het antigeen bindende gedeelte van een immuunglobuline tijdens de kiemcentrumreactie, door die SHM
- en door selectie wordt bepaald welke B-cellen overblijven, die een hoge affiniteit hebben voor het specifieke antigeen
–> in iedere individuele B-cel (die zijn ontstaan vanuit deling van de geactiveerde B-cel in het kiemcentrum) vinden dus andere SHM’s plaats en dan wordt er gekeken bij welke B-cel dit leidt tot een B-cel met betere herkenning van het antigeen, dus de hoogste affiniteit
hoe verloopt de selectie van B-cellen in het kiemcentrum (dit gebeurt bij het proces van veranderingen die optreden in de variabele domeinen)?
- in met name de lichte zone van het kiemcentrum bevinden zich Folliculaire Dendritische Cellen (FDC)
- het zijn cellen met een soort hele lange uitlopers/tentakels
- dat is nuttig, omdat deze cellen bedoeld zijn om de B-cellen te selecteren, dus die moeten maximaal de mogelijkheid bieden aan B-cellen om een interactie aan te gaan
- die tentakels zijn lange ketens waarop allerlei complexen met antigenen op worden uitgestald
- en als die B-cellen voorbij komen daar aan kunnen binden, dan krijgen ze een overlevingssignaal en dan blijven ze dus over en worden ze geselecteerd
- de B-cellen die er niet aan kunnen binden, krijgen dus niet dat overlevingssignaal en gaan dan in apoptose
- het is dus een selectie op overleving op basis van een signaal dat van die FDC afkomstig is
FDC presenteren die antigenen aan de voorbijkomende B-cellen op de volgende manier (heeft dus te maken met de veranderingen die ontstaan in de variabele domeinen) (KIJK NAAR PLAATJE IN WORD):
- er zijn complexen waarbij een antistof een antigeen bindt
- er zijn ook nog complement receptoren bij betrokken, CR3
- op het membraan van zo’n FDC, staan Fc-receptoren, die dus het Fc gedeelte van een antistof herkennen en er staan complement receptoren op
- en door die dingen in een complex aan te bieden op de FDC en er komen B-cellen voorbij en ze kunnen dat antigeen binden, dan zullen ze daardoor geactiveerd raken
alle antigenen die op dat moment in een kiemcentrum aanwezig zijn en die voor activatie van B-cellen zorgen, zullen op de eerder beschreven manier op de FDC worden gepresenteerd aan de B-cellen. (gaat over de veranderingen van de variabele domeinen van een immuunglobuline)
die SHM van die variabele domeinen van een immuunglobuline, kunnen in principe overal optreden. maar je ziet dat ze vooral in de CDR1, CDR2 en CDR3 optreden. dat is niet zo gek, want dat zijn precies de gebieden die contactpunten vormen met het antigeen. SHM in die gebieden zal dus de grootste impact hebben, omdat daar de selectie op plaats zal vinden.
dat proces van veranderingen en SHM in die variabele domeinen noemen we affiniteitsrijping. je krijgt dus tijdens die kiemcentrumreactie een steeds sterkere binding, een steeds hogere affiniteit.
selectie op betere antigeenbinding –> affiniteitsrijping
de isotype switching: heeft dus te maken met met veranderingen in de constante domeinen. het heeft niks te maken met die antigeen herkenning. alleen de constante domeinen veranderen.
isotype switching/ class switch recombinatie (CSR):
- denkend aan de ijsjes: het hoorntje van het ijsje verandert, maar de smaak van de bolletjes blijft gelijk
- dit gebeurt alleen bij de zware keten, niet bij de lichte keten
- bij lichte ketens is er maar 1 type van het constante domein dat gecodeerd wordt door 1 gen
- bij de zware keten, liggen er verschillende genen klaar, die de verschillende domeinen coderen die we kennen in verschillende antistoffen
- het gedeelte wat door VDJ recombinatie is ontstaan, blijft gelijk, er verandert niks
- wat er wel gebeurt is dat er nu veranderingen optreden, waarbij 1 van de andere C-exonen gekozen gaat worden
- ZIE VERDER IN WORD
patiënten die een mutatie in het AID of UNG enzym hebben, zijn dus niet in staat om die class switch recombinatie uit te voeren, dat is defect. dus bij die patiënten zie je dat die isotype switch niet kan optreden en ze dus geen IgA, IgE, IgG en IgH kunnen maken.
–> en dat heeft consequenties voor de effectiviteit van je immuunreacties.
uiteindelijk worden dus uit die kiemcentrumreactie geheugen B-cellen en plasmacellen gevormd. en van die plasmacellen heb je 2 soorten:
- de langlevende plasmacellen: hierbij gaan uiteindelijk de plasmacellen die ontstaan zijn door zo’n kiemcentrumreactie met isotype switching, die dus een ander isotype hebben, vooral veel IgG (en niet zo zeer meer IgM). die hebben een hogere affiniteit. het zijn de langlevende plasmacellen die niet veel meer prolifereren en die gaan dan naar het beenmerg.
- aan de andere kant heb je de plasmacellen die vooral in de eerste reactie, als de kiemcentrumreactie nog niet zo uitbundig is geweest, maar de eerste activatie waarbij er ook al wat plasmacellen worden gevormd, ontstaan. en dat zijn vooral het IgM isotype, met een lagere affiniteit (door de niet volledige en uitbundige kiemcentrumreactie). ze zijn kortlevend en prolifereren veel. en die blijven dus in de lymfeklier.
het CD19 molecuul, eigenlijk een complex van meerdere CD’s. Zit op elke B-cel en is van belang om dat eerste signaal op de B-cel, dus die van het binden van het antigeen, te versterken.
die B-cel-receptor samen met het CD19 zijn in staat om een sterk signaal te geven. zodat de B-cel (na het tweede signaal) geactiveerd kan worden.
je hebt ook B-cellen die geen T-cel nodig hebben voor die activatie (om vervolgens de kiemcentrumreactie door te maken). dat noemen we:
T-onafhankelijke B-cel activatie
T-indipendent dus (TI)
bij die T-onafhankelijke B-cel activatie is er dus geen T-cel nodig, maar de B-cel moet wel meerdere signalen krijgen.
hierbij kan de B-cel het tweede signaal bijv. krijgen door TLR (die Toll-like receptoren)
een andere mogelijkheid is als er een groot antigeen is met een repeterende sequentie, dat dan meerdere B-cel receptoren tegelijkertijd getriggered worden en die gaan dan aan elkaar zitten en dat noemen we cross-linking en dat versterkt ook het signaal.
ZIE PLAATJE IN WORD
