HC 2.1: Immunoglobulinen - 1 Flashcards
immuunglobulinen is hetzelfde als antistoffen (antibodies)
een antistof heeft een bepaalde structuur (zie ook plaatje in WORD):
- een antistof bestaat uit 2 identieke zware ketens, dit zijn 2 kopieën van elkaar
- en 2 identieke lichte ketens (2 soorten lichte ketens, namelijk kappa of lambda)
- en antistoffen bestaan uit domeinen die variabel of constant kunnen zijn
- een antistof bestaat uit 2 gedeeltes, het Fab-gedeelte (antigen-binding gedeelte) en het Fc gedeelte (C staat voor het constante stukje)
hoe noemen we het antigeenbindende gedeelte ook wel?
het idiotype
idiotype:
dat gedeelte van die lichte en zware ketens wat uiteindelijk het directe contactpunt/bindingsplaats is met het antigeen
- zo’n idiotype is niet een stukje van een eiwit, het wordt door allerlei vouwingen van het eiwit bij elkaar gebracht. bij die vouwing worden bepaalde loops (CDR1, CDR2 en CDR3) gecreërd. en dat zijn de contactpunten
- en er bevinden zich 3 contactpunten in de lichte keten en 3 in de zware keten, dus per antigeen bindend gedeelte heb je 6 contactpunten
- en die contactpunten maken elk antistof uniek
de variatie in onze herkenning in ons immuunsysteem van de antigeen receptoren, zit hem in de loopjes van de zware en lichte ketens. de combinatie van die loopjes bepaalt namelijk welk soort antigeen herkend kan worden door welke antistof.
het idiotype/antigeenbindend gedeelte is dus sterk variabel.
antigeen:
oorspronkelijk: molecuul dat antistoffen opwekt
tegenwoordige definitie: molecuul waartegen de adaptieve immuunrespons gericht is
immunogeen:
molecuul dat - op basis van moleculaire structuur - adaptieve immuunrespons kan opwekken
epitoop = antigene determinant
het stukje binnen een antigeen/van een antigeen dat echt herkend word/ waaraan de receptor echt bindt/echt gebonden wordt door die antigeenbindend gedeelte.
daar bindt de receptorketen echt aan.
soms is een antigeen op zichzelf niet voldoende om een goede respons op te wekken (dit noemen we een hapteen), dan is het nodig dat zo’n antigeen combineert met een carrier eiwit/drager eiwit, wat tegelijk ook een ondersteuning kan bieden om de reactie goed op gang te brengen, met de herkenning door B-cellen en de productie van antistoffen. dat carrier eiwit kan er ook voor zorgen dat door T-cellen iets herkend wordt zodat die hulp kunnen bieden aan de B-cellen. omdat de B-cellen het kleine antigeen wel kunnen herkennen, maar het niet voldoende is om een goede respons op te wekken.
een carrier eiwit is dus een eiwit dat epitopen aanbiedt aan T-helpercellen, zodat die B-cellen kunnen helpen en er een sterke antistofrespons tegen hapteen, indien gekoppeld aan carrier eiwit kan optreden.
in de constante domeinen van immunoglobulinen kan variatie zitten. die variaties noemen we immunoglobulinen klassen (Ig klasse) ofwel het isotype.
je hebt dus verschillende constante domeinen, die ook gecodeerd worden door verschillende stukken in het DNA.
die verschillende constante domeinen zijn: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA
de consequentie hiervan is dat al die verschillende constante domeinen, verschillende effector functies kunnen hebben.
dus die constante domeinen van die ketens hebben niks te maken met de specifieke herkenning, maar ze hebben alleen iets te maken met wat er vervolgens gebeurt na herkenning.
die variatie in constante domeinen gebeurt in de zware ketens, niet in de lichte ketens of de T-cel receptor.
IgM:
- komt voor als pentameer, dus 5 antistoffen aan elkaar verbonden, via allerlei zwavelbruggen
- je krijgt dus een groot molecuul, dat uit 5 eenheden bestaat
- en elke eenheid heeft 2 bindingsplaatsen
- in zo’n structuur van 5 antistoffen heb je dus meervoudige flexibele binding. door die flexibiliteit kunnen die antistoffen verschillende kanten op en daardoor op een efficiënte manier heel veel antigenen kunnen vangen
IgM is het eerste type antistof dat in het menselijk lichaam wordt geproduceerd in jonge individuen waarin het immuunsysteem op gang komt.
IgM speelt in het hart en later in de luchtwegen een belangrijke rol.
dus IgM is de eerste en pas later in de ontwikkeling gaan B-cellen door differentiëren en dan zullen ze ook andere constante domeinen krijgen en dus andere isotypen/immunoglobulinen gaan vormen.
IgA:
- IgA komt meestal ook niet als monomeer voor, maar meestal als dimeer (dus gekoppeld met een ander IgA molecuul)
- die twee moleculen worden verbonden door allerlei zwavelbruggen
- ook heeft deze dimeer een bepaald eiwitje, J-keten, als verbindende factor van de twee moleculen
- het IgA heeft er ook nog een extra eiwitketen bij die het mogelijk maakt dat het IgA ook geproduceerd kan worden en door cellen heen getransporteerd kan worden in de plekken waar het moet zijn.
- IgA komt vooral op de mucosale oppervlakten voor, dus in de luchtwegen, maar ook in de darmen, waar dus in het lumen deze antistoffen hun werk gaan doen om allerlei antigenen te kunnen herkennen en dus door cellen heen getransporteerd moeten worden
IgA: secretoire component voor transport (hoe werkt het transport van IgA door de cellen van de epitheellaag van de darmen?)
- de darm heeft een epitheellaag
- onder die epitheellaag bevinden zich cellen die antistoffen kunnen produceren, zoals IgA (in dimeer vorm)
- maar die moleculen moeten door die epitheellaag heen worden getransporteerd naar het lumen van de darm om daar pathogenen te kunnen binden
- en om die moleculen door de epitheellaag heen te transporteren, is daarvoor een bepaalde structuur nodig, namelijk het secretoire component
- dat secretoire component is dus eigenlijk een soort shuttle die er voor zorgt dat antistoffen aan de goede kant van het darmepitheel terecht komen op de plek waar ze nodig zijn om pathogenen te binden/herkennen
IgA komt dus meestal als dimeer voor en vooral op mucosale oppervlakten, dus de luchtwegen, maar ook de gastro-intestinale oppervlakten.
IgE:
- komt meestal voor als monomeer
- komt vooral voor op het huidoppervlak, maar ook rondom de luchtwegen en gastro-intestinaal
- IgE is een molecuul dat we nodig hebben om efficiënt parasitaire infecties te lijf te gaan
- IgE kan ook problemen opleveren als we er te veel van hebben en het zich richt tegen onschuldige antigenen, in de vorm van allergieën.
- bij een allergische reactie is er vooral een IgE gemedieerde reactie
- maar fysiologisch gezien hebben we het dus nodig voor parasitaire infecties
- dat komt doordat het IgE vervolgens kan binden aan receptoren, die specifiek het constante stukje van het IgE herkennen. en die receptoren komen voor op allerlei cellen, bv mestcellen, die kunnen degranuleren en op die manier een parasiet kunnen opruimen.
- maar die degranulatie speelt bij een allergische reactie juist een probleem, omdat daardoor allerlei ontstekingen ontstaan.
IgE is dus een monomeer. komt veel voor op huidoppervlakten. belangrijk bij parasitaire infecties, maar ook bij allergische reacties.
IgG:
- is dus een isotype, maar we hebben daar ook subklassen van: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
- ze komen allemaal als monomeer voor.
- die subtypes zien er allemaal net wat anders uit
- bevinden zich door het hele lichaam heen
- bevinden zich ook in de foetus en in de placenta. IgG moleculen kunnen ook van moeder op kind worden overgegeven
- is de enige immunoglobuline die de placenta barrière over kan
een foetus maakt dus in het vroege leven gebruik van de antistoffen die de moeder heeft. en gaande weg ontwikkelt die zich en gaat hij zijn eigen antistoffen produceren. en dat zal dan eerst voornamelijk IgM zijn en later pas IgG. het IgG in een jong kind/foetus is dus vooral afkomstig van de moeder.
van het IgG kennen we dus subtypen en ieder subtype heeft ook net een iets andere functie.
wat zijn de effectorfuncties van immuunglobulinen? (dan hebben we het in dit geval over de losse antistoffen die door de plasmacel geproduceerd worden)
- neutralisatie: als een eiwit gebonden wordt, dan wordt het als het ware weggevangen uit het systeem en als het een toxisch eiwit is, dan neutraliseer je de werking van dat toxische molecuul. maar in heel veel gevallen is een antigeen natuurlijk geen los voorkomend eiwit, maar komt een antigeen voor als een eiwitmolecuul op bv een micro-organisme. dan is neutralisatie alleen niet genoeg.
daarom zijn er naast neutralisatie, wat te maken heeft met de specifieke herkenning door de variabele delen van een antistof, andere mechanismen (die gebasseerd zijn op de constante delen van het antistof) - complement/lysis: complement kan binden aan de constante domeinen van sommige antistoffen. als dat complement bindt, kan het een hele complement cascade op gang brengen, wat uiteindelijk voor lysis van het micro-organisme zorgt
- opsonisatie: de constante domeinen van antistoffen kunnen gebonden worden door receptoren die dat herkennen, op cellen zoals bv macrofagen. die constante delen worden dan gebonden door een Fc receptor en daardoor kan het proces van fagocytose in gang worden gezet en een pathogeen dus uitgeschakeld kan worden
- NK-cel en doelwitcellen: antistoffen kunnen een soort brug vormen, waarmee ze de doelwitcel/het pathogeen dichtbij een NK-cel brengen. die NK-cel zorgt er dan voor dat het pathogeen uitgeschakeld wordt.
niet alle antistoffen kunnen precies hetzelfde.
binnen de IgG subtypen, heb je veel variatie in de effectorfuncties die de verschillende moleculen kunnen.
- IgG1 en IgG3 kunnen bijvoorbeeld heel goed de opsonisatie reactie en het activeren van het complement systeem/binding van complement verzorgen. en ze kunnen ook die gevoeligheid voor de NK-cellen verzorgen.
- IgG2 en IgG4 kunnen wel, net als alle andere IgG subtypen, neutralisatie voor neutralisatie zorgen. maar ze kunnen die opsonisatie en complement activatie niet of minder goed
–> het maakt dus wel degelijk uit welke antistoffen uiteindelijk in een immuunreactie geproduceerd worden, wat precies het effect daarvan is
de kolom met effectorfuncties van IgD is leeg. dat komt doordat we IgD voornamelijk kennen als een molecuul dat op cellen voorkomt en niet goed als antistof die geproduceerd wordt door plasmacellen, dat is niet of nauwelijks detecteerbaar. we weten dus ook niet veel over de precieze functie van het IgD.
therapeutische antistoffen:
- voorbeeld van antistoftherapie, het gebruiken van de stof/kennis uit dit college in de praktijk, is Rituximab
- Rituximab is een anti-CD20 antistof
- Rituximab heeft de mogelijkheid om gericht B-cellen te binden en vervolgens die B-cellen uit te schakelen
- bijv. in de context van een B-cel leukemie of een lymfoom of autoreactieve B-cellen
- er zijn verschillene mechanismen waarmee B-cellen uitgeschakeld kunnen worden.
- het kan dat complement een rol speelt in het uitschakelen van B-cellen
- de NK-cellen kunnen hier ook een rol bij spelen
- maar ook macrofagen met fagocytose kunnen hier een rol bij spelen, middels opsonisatie
in het college wordt het verhaal over antistoffen verteld in de context van de immuunrespons en hoe die in ons lichaam werkt om pathogenen uit te schakelen. maar het principe hiervan is ook bruikbaar in de geneeskunde als therapie.
typen therapeutische antistoffen:
- chimeer
- volledig humaan
- muismoleculen (tegenwoordig wordt dit niet heel veel meer gebruikt)
- gehumaniseerd
gehumaniseerde antistoffen:
- zie je tegenwoordig heel veel
- dan zijn met name die variabele domeinen aangepast
- en de rest van het molecuul, dus de constante domeinen zijn gewoon humaan, zodat ze niet herkend worden door het menselijke systeem
- daardoor krijg je dan geen reactie van het lichaam op die volledig menselijke domeinen
- maar de herkenning van het target (dus de varabele domeinen) kan dan plaatsvinden door stukjes muizen eiwitten die in die domeinen gezet zijn, om toch bij die targetcel te kunnen komen
antistoffen zijn eigenlijk het eindstadium van het hele proces van de B-cel ontwikkeling en de B-cel respons.
die antistoffen komen uit het eindstadium van de B-cel ontwikkeling, namelijk uit de plasmacellen. de plasmacellen zijn de cellen die de antistoffen produceren.
plasmacellen;
- zijn cellen met een relatief grote kern
- maar ook heel veel endoplastmatisch reticulum hebben, omdat ze heel veel eiwit moeten produceren
- een typische plasmacel wordt weergegeven als een cel waarin de kern niet in het midden zit (is in het echt ook zo)
–> essentie van de plasmacel: hij produceert antistoffen in tegenstelling tot de B-cel, die de antistof moleculen op het membraan heeft
B-cel heeft dus geen uitscheiding van de antistof moleculen, maar er is expressie van die moleculen op het celmembraan.
de B-cel heeft al die antistof moleculen op het celmembraan om antigenen te herkennen, die raakt geactiveerd en gaat differentiëren en daar zal uiteindelijk een plasmacel uit gevormd worden.
dus het belangrijkste verschil tussen een plasmacel en een B-cel is: dat ze allebei hetzelfde immunoglobuline hebben, maar dat de ene het uitscheidt en dat de ander het op het membraan tot expressie brengt.
B-cellen rijpen uit in het beenmerg. uit het beenmerg komen dan vervolgens rijpe B-cellen, die hebben receptoren op het celmembraan. als er vervolgens een antigeen wordt gebonden, dan gaat de B-cel door differentiëren. en dan wordt de B-cel een geheugencel of door differentieert tot een antistof producerende cel, dus een plasmacel.
–> en alle langlevende plasmacellen komen uiteindelijk weer in het beenmerg terecht, dus de cirkel is rond
T-cellen ontwikkelen zich niet helemaal in het beenmerg. die cellen gaan al vroeg, als een soort voorlopercel, uit het beenmerg via het bloed naar de thymus. en die ontwikkelen zich in de thymus verder tot T-helper cel of cytotoxische T-cel. deze cellen kunnen ook door antigeen geactiveerd worden en vervolgens door differentiëren tot geheugencellen.
geheugen cellen spelen een rol in de efficiëntie van het systeem bij een volgende blootstelling.
een primaire respons heeft altijd wat tijd nodig om op gang te komen:
- een aantal dagen na expositie begint het met cellen die de antigenen op het pathogeen gaan herkennen
- die cellen raken geactiveerd en uiteindelijk zorgen die cellen ervoor dat er antistoffen geproduceerd worden
- de antilichaam titer loopt dan op
- op een gegeven moment zijn er voldoende antilichamen/antistoffen aanwezig, waardoor het pathogeen uitgeschakeld wordt
- de hoeveelheid antistoffen neemt dan ook weer af
- maar er blijft een soort van onderhoudsituatie bestaan, doordat er geheugen B-lymfocyten zijn
- bij een secundaire blootstelling aan het pathogeen/antigeen, komt de antistof respons veel sneller op gang en bereikt de hoeveelheid antistof ook een hoger aantal
- dat leidt dan ook tot een snellere uitdoving van de reactie en ook weer tot de vorming van geheugen B-cellen
antistoffen zijn dus antigeen specifiek.
en het andere aspect van de adaptieve respons zit hem in het immunologische geheugen.
dat immunologische geheugen, ook wel immuniteit, zorgt voor een versnelde 2e reactie, meer antistoffen en hogere affiniteit.
ook zie je in de overgang van de primaire respons naar de secundaire respons, dat daar ook sprake is van een verandering van de klassen van immunoglobulinen, ook wel isotype switching. in de eerste respons zie je vooral IgM antistoffen, maar in de secundaire respons vanuit de geheugen cellen, gaan IgG en IgA domineren.
isotype switching: de rol van cytokinen
- wat bepaalt nou die switch van die isotypes en dus de switch van moleculen in de effector functies die ze kunnen uitoefenen?
- er zijn sturende moleculen in het lichaam, de cytokinen
- die cytokinen zijn in staat om de ene cel een signaal te laten overdragen naar een andere cel op basis van binding van zo’n cytokine aan een receptor op de cel
- die binding van een cytokine, zet een heel programma aan in een cel, waardoor door verschillende cytokines, de B-cel in een bepaalde richting wordt geduwd. het hele programma van de B-cel is veranderd, waardoor hij uiteindelijk door differentieert naar een plasmacel die bv IgG gaat produceren
- terwijl als er andere cytokinen aan de B-cel waren gebonden, dan was het gaan differentiëren tot een plasma-cel die bv IgE antistoffen zou produceren
het zijn dus die cytokinen/signaalstoffen die er voor zorgen dat een cel in staat is om bepaalde kanten op te switchen en dat isotype kan veranderen.
