Genetikk Flashcards
Hva er pleiotropi?
- Når en variant/mutasjon i et gen påvirker fenotypen i flere organer/organsystemer (en genfeil kan gi feil mange steder i kroppen)
- Eksempler:
- Marfans syndrom (autosomal dominant arvegang)
- Cystisk fibrose (autosomal recessiv arvegang)
Hva er ekspressivitet?
Sykdomsuttrykk (når sykdommen har slått ut).
Kan variere kvalitativt og kvantitativt.
Kan slå ut forskjellig blant familiemedlemmer med samme genfeil, f.eks Marfans syndrom
Hva er penetranse?
Hvorvidt sykdommen i det hele tatt slår ut eller om den kan «hoppe over generasjoner»/andelen av personer med en sykdomsgivende genfeil som utvikler manifestasjoner på sykdommen.
Hva påvirkes penetranse av?
ALDER!
Miljøfaktorer
Genetiske faktorer
Epigenetiske faktorer (imprinting)
Hva er lokushetrogenitet?
Når mutasjoner i ULIKE gener kan gi samme sykdom.
Hva allelisk heterogenitet?
Når ulike mutasjoner i ETT gen kan gi forskjellige sykdommer (fenotypisk heterogenitet) eller gi samme tilstand.
Eksempler på sykdommer med lokusheterogenitet?
- Cutis laxa
- Polycystisk nyresykdom
- Loeys-Dietz syndrom
- Oslers syndrom
Eksempler på sykdommer med allelisk heterogenitet?
Noen mener at familiær isolert linseluksasjon er en egen sykdom adskilt fra Marfans, selvom begge har feil i fibrillin-1-genet
Nevn de forskjellige epigenetiske årsakene til sykdom (EKSAMENSRELEVANT)
1) DNA-metylering:
Genomisk imprinting: små metylgrupper som hektes på DNAet = inaktivering
2) Ikke-kodende, regulatorisk RNA: Micro-RNA
3) Histonacetylering: histoner = «ballene» DNAet er surret rundt.Modifiserende enzymer.
4) Chromatin-remodeling-proteiner: kromatin = fibrene som kromosomene består av
Syndrom VS sekvens?
- Sekvens = likner syndrom, men er mer en skjedereaksjon der det ene leder til det andre.
- Noen syndromer inneholder sekvenser
Hva fører Robins sekvens/Pierre Robins sekvens til?
Hvilke syndromer kan inneholde frekvensen?
Liten hake = stor tunge = presser oppover i ganen = ganen lukkes ikke/U-formet ganespalte = øvre luftveisobstruksjon og strukturelle forandringer nedover i svelget
Syndromer som kan inkludere Robins sekvens er Sticklers syndrom og diGeorges syndrom ++
Hva er en sjelden tilstand?
Ulike definisjoner:
- Helsedirektoratet: < 1/10 000 - EURODIS: < 1/2000
Hva er de tre kriteriene for den klassiske typen Ehler-Danos’ syndrom?
- Overstrekkbar hud
- Hypermobilitet av ledd
- Dannelse av kelloider (?)
Hva skyldes klassisk Ehler-Danos’ syndrom?
Genetisk mutasjon i genet for kollagen type 5: COL5A1 eller COL5A2
Hva skyldes den vaskulære typen av Ehler Danos syndrom og hva slags symptomer?
Mutasjon genet for kollagen type 3: COL3A1.
Blåmerker, innsunkne øyne, gjerne spiss/stram nese
Hvilket syndrom kan SVAS være en del av?
Williams syndrom
Hva skyldes isolert supraventrikulær aortastenose (SVAS)?
Hva gir det?
Feil i ELN (elastingenet).
Ses alene eller i syndromisk form.
Gir forsnevring av aortaklaffen.
Hva er årsaken til Williams syndrom?
Mikrodeleasjon av 26 til 28 gener, inkludert ELN i kromosom 7q11.23.
Symptomer på Williams syndrom?
- Lett til moderat psykisk utviklingshemming
- Karakteristisk adferd, «cocktail party syndrome»: Pratdomme, verbal intelligens god
- Litt engstelige og nervøse, sky rundt nye mennesker
- Litt korte av vekst
- Karakteristiske ansiktstrekk:
- Tannmalformasjoner
- Stor, bred munn
- Lang filtrum/kort nese
- Hyperkalsemi
Hva skyldes cutis laxa?
Ofte feil i FBLN5 (ved type A).
Flere forskjellige gener kan gi forskjellige typer cutis laxa = lokusheterigenitet/genetisk heterogenitet
Hva er symptomene på cutis laxa?
Strekkbar hud + for mye hud
Hva skyldes Marfans syndrom?
Feil i fibrillin-1-genet: FBN-1. Dette gir for mye TGF-1 fordi fibrillinet ikke klarer å holde så godt på vekstfaktoren = stimulering av vekst.
Tegn på Marfans?
Arachnodactyli = Lange fingre og tær. Tommeltegn: når et helt ledd av tommelen stikker ut på andre siden når man knytter neven
Høy, smal gane
Høye og tynne ofte
Pectus excavatum
Linsen i øyet tilter nedover og bakover
Forstørret aorta
Skjelettforandringer (?) (mener de bare at de er høye med lange fingre etc?)
Nevn noen risikoer ved å ha Marfans
Hvis ikke linsen i øyet opereres i barndommen kan man få irreversibel synsreduksjon
- OBS: Det er derfor man tillater genetisk testing av barn < 16 år i familier med opphopning, dette er vanligvis ikke lov
Forstørret aorta kan lede til aneursme eller ruptur
- Nesten aldri hos barn
- Begynner ikke å kontrollere før etter puberteten/voksen alder
- Opereres dersom utvidet, grensen er lavere for operasjon enn for de uten bindevevssykdom
Nevn en diff til Marfans syndrom
Loeys-Dietz syndrom.
Skyldes også forstyrret TGF-beta.
Mer aggressiv karsykdom. Marfanoide skjelettforandringer. Vevsskjørhet.
Hvilket syndrom kan gi rekurrente og spontane neseblødninger + alvorlige blødninger i hjerne, lever, lunger?
Oslers sykdom
Hva er Oslers sykdom et eksempel på?
Genetisk/lokus-heterogenitet.
ENG og ALK1 m.fl kan gi sykdommen.
(OBS: Skyldes TGF-beta-siginaliseringsfeil denne også)
Hva er polycystisk nyresykdom et eksempel på?
Genetisk/lokus-heterogenitet.
PKD1 og PKD2 kan begge gi sykdommen (polycystin- 1 og -2. membranprotein) = glykoproteiner som påvirker cellesignalering.
Endret TGF-beta-signalering = cystedannelse pga forstyrret vekstregulering.
Hvordan arves polycystisk nyresykdom?
Autosomalt dominant
Hva kan cystenyrer føre til?
- Progressiv akkumulering av cyster i nyrene
- Cystenyrer gir høyt blodtrykk
- Cyster også i lever og kan også gi hjerteklaff-feil samt cereberale aneurismer og eventuelt aneurismer andre steder.
Hvilket kromosom er påvirket ved Prater Willis og Angelmans?
Kromosom 15
Hva er spesielt med Prader Willi og Angelmans?
Kun epigenetiske effekter skiller de to forskjellige syndromene!
- Sykdomsuttrykk som skyldes imprinting (= preging) - Det genetiske bidraget fra moren har et annet bidrag enn det fra faren (har ingenting med kjønnskromosomene å gjøre) - Kromosom 15 fra far: har en aktiv region kalt Prader Wilis-regionen. Bruker ikke Angelmans-regionen, denne er metylert og inaktiv. - Kromosom 15 fra mor: har en aktiv region kalt Angelmans-regionen. Kromosomet fra kmor bruker ikke Prader Wilis-regionen, denne er metylert og inaktiv. - Pregningen skjer etter befruktningen.
Dersom det paternelle bidraget mangler = Prader Willis syndrom
- Moderat utviklingshemming, cirka som ved Downs
Dersom det maternelle bidraget mangler = Angelmans syndrom
- Verre - Ikke noe språk - Epilepsi
Du må altså mangle genets funksjon for å få sykdommen!
Hva er verst av Angelmans og Prader Willi?
Angelmans syndrom er verst
Hva skyldes diGoerges (velogardiofacialt) syndrom?
Mikrodelesjon i kromosom 22q11.2
Hva er diGoerges syndrom et eksempel på?
Variabel ekspressivitet!
- Kan være alvorlig, men andre har lette symptomer og normal intelligens.
Symptomer på diGeorges syndrom?
Utviklingsavvik i gane (Robins sekvens), hjerte, thymus, gl parathryroidea
- Ofte mangler thymus - Medfødt hjertefeil: det er blitt rutine å teste for diGeorges syndrom hos alle nyfødte med hjertefeil
Immunsvikt
- Residiverende luftveisinfeksjoner eller ørebetennelse
Hypokalemi
- Trolig pga forandringer i parathyroidea
Lærevansker, autismespektertilstander, psykiatrisk sykdom (schisofreni)
Hva skyldes oculokutan albinisme type 1?
Mutasjoner i genet som koder for enzymet tyrosinase: TYR.
Blokkerer syntesen av melanin = pigmentmangel i hud, hår og øyne.
Kalles en nuwllmutasjon fordi danner ikke noe genprodukt.
Autosomal recessiv.
Hva menes med Knudsons “two hits”-hypotese?
Ved retinoblastom.
First «hit»:
En mutasjon i netthinnen (statistisk sett veldig sannsynlig at man får en somatisk mutasjon).
60% av disse er somatiske mutasjoner i fosteranlegget.
40% er arvelige mutasjoner
- 3/4 arver nye mutasjoner (ofte fra far)
- 1/4 arver en kimbanemutasjon.
Second «hit»:
En somatisk mutasjon.
Tilnærmet 100% risiko for retinoblastom hvis man får et second hit og man allerede har et first hit.
Når debuterer retinoblastom?
3 mnds alder til 4 års alder.
Hvilket gen er mutert ved retinoblastom?
RB1-genet
Hva heter sykdommer der man gradvis får en oppsamling av pigmenter på netthinnen?
Retinitis pigmentosa
Hva er det vanligste autosomale recessive syndromet med hørselstap?
Ushers syndrom
Symptomer på Ushers syndrom?
Medfødt nevrogent hørselstap
Utvikling av retinitis pigmentosa med nattblindhet og synsfeltinnskrenking ved 10 - 20 års alder.
Hvor mange prosent av prelingual hørselstap er genetisk betinget? Hvordan deles disse videre inn? EKSAMEN
50% er genetisk betinget
- 70% av disse er ikke-syndromiske
- 1 - 2% er X-bundet
- 15 - 24% er autosomal dominant
- 75 - 85% er autosomalt recessive
- —-> GJB2-genet: 50%
- —-> Andre DFNB-gener: 50%
Hva slags sykdom er årsaken til postlingualt hørselstap?
Otosklerose
Hva menes med empirisk risiko?
Når risikoangivelsen bygger på statistikk uten utregning til grunn, ikke mulig å regne på, feks pga polygen arv
Hva er den empiriske risikoen for å få et barn met otosklerose dersom du har det selv?
25%
Hvordan arves otosklerose?
Autosomalt dominant arvegang, med nedsatt penetranse.
Polygen arv.
Hvordan utreder man for mistenkt arvelig døvhet?
Audiologisk undersøkelse
CT av temporalbenet: Malformasjon av indre øre?
Hos barn: infeksjonsutredning:
- CMV i svangerskapet
- Rubella i svangerskapet
Molekylærgenetisk diagnostikk i henhold til arvemønster og klinisk bilde
- Isolert eller syndromisk?
- Velger gener å teste ut i fra famileanamnese og utseende
Nevn to arvelige syndromer med døvhet
Waardensburgs syndrom type 1.
Autosomal recessiv arvelig form for lang QT-tid-syndrom.
Hva skyldes Waardensburgs syndrom type.1, og hva er symptomene?
Autosomal dominant arvegang. Mutasjon i utviklingsgenet PAX3. Symptomer: - Nevrogent hørselstap - Pigmentforandringer i iris, hud og hår.
Hva slags symptomer gir autosomal recessiv arvelig form for lang QT-tid syndrom/Jervell-Lange-Nielsen-syndrom?
Døvhet + forlenget QT-tid på EKG (QTc over 440 ms).
Synkoper og økt risiko for plutselig død.
Hva er den hyppigste forekommende autosomalt recessive sykdommen i Norge?
Cystisk fibrose.
Hvor mange er arvebærere av cystisk fibrose i Norge?
1/25
Hva skyldes cystisk fibrose?
Skyldes mutasjon i genet for syklisk AMP-regulerte Cl-kanaler: CFTR
- Mer enn 1500 kjente mutasjoner i genet CFTR - 70% av alle CF-mutasjonene er dF508 = ofte alvorlig sykdom - Natrium og klor frem og tilbake = en balanse som gjør slim passe flytende - En viss genotype-fenotype-korrelasjon
Er et eksempel på pleiotropi ved en autosomal recessiv tilstand
Symptomer på cystisk fibrose?
Mekoniumileus (slimpropper i tarm) hos 15 -20 % av nyfødte, kronisk malabsorpsjon hos barn
Progredierende lungesykdom med tykt sekret og inflammasjon er dødsårsaken hos > 90%
Gjennomsnitlig levealder ca. 40 år.
Obstruksjon med tykt sekret i blant annet pankreas og vas deferens (sædleder = infertilitet)
- Pankreasinsuffisiens hos 85% - Infertilitet hos menn hos 95%
Diagnostikk av cystisk fibrose?
Nyfødtscreening.
Svettetest.
Genetisk testing.
Hvem kan henvise til genetisk veiledning?
- Fastlege/behandlende lege
- Pasienter som tilhører en familie med påvist genfeil kan selv ta kontakt.
Hvilke gener er årsaken til arvelig bryst- og eggstokkreft?
Genfeil i BRCA1 eller BRCA2.
Autosomal dominant.
Høy penetrans.
Hvor mange % er BRCA-genene ansvarlige for av bryst. og eggstokkreft?
- Årsaken til 2 - 4% av brystkrefttilfellene og 10 - 15% av alle tilfeller av eggstokkreft
Hvilke gener er årsaken til Lynch-syndrom?
Genfeil i et av MMR-genene (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2).
AD.
Høy penetrans.
Hvilke gener er årsaken til Parkinson ved allelsik heterogenitet og lokusheterogenitet?
Allelisk: PSEN1-genet
Lokus: PSEN2-genet, APP-genet
Symptomer på Duchenne muskeldystrofi?
- Symptomer før 5 års alder
- Tap av gangfunksjon før 13 års alder
- Begrenset levetid pga respirasjonssvikt og hjertemuskelsykdom
Symptomer på Beckers muskeldystrofi?
- Tap av gangfunksjon før 16 års alder
- Nakkemuskulatur er spart
- Lenger forventet levetid enn ved Ducjenne
- Hjertemuskelsykdom
Hvordan arves Duchenne og Becker?
Kjønnsbundet arv i DMD-genet.
- Duchenne: mangler dystrofin
- Becker: redusert/forkortet dystrofin
Nevn noen trinukleotidrepetisjonssykdommer
Huntingstons.
Dystrofia myotonika.
Noen arvelige ataksier.
FALS.
Hvilken sekvens blir anticipert ved Huntingtons?
CAG
Hvilken sekvens ved dystrofia myotonika?
CTG
Hvordan deles dystrofia myotonika inn i varianter?
Premutasjonsbærer:
- Ingen klinikk
- 35 - 49 GTC
- Ingen debut
Mild:
- Grå stær, mild myotoni
- 50 - 150 CTG
- Debut 20 - 70 år
Klassisk:
- Svakhet, myotoni, stær, hjerterytmeforstyrrelser
- 100 - 1000 CTG
- Debut 10 - 30 år
Kongenitt:
- Alvorlig hypotoni, respirasjonsvansker, PU + klassiske symptomer
- > 1000 CTG-repetisjoner
- Debut 0 - 10 år
Symptomer og markør på den arvelige ataksien ataxia telangiectasia (eksempel på trinukleotidrepetisjonssykdom)
Symptomer:
- Diabetes
- Telangiektasier
- Immunsvikt
- Lymfoid kreft
- Aksonal sensorisk motorisk nevropati
Markør:
- Lave lipoproteiner
- Høye verdier av alfa-føtoprotein
Hvordan arves medfødte stoffskiftesykdommer oftest?
Autosomalt recessive, men det er mange unntak!
Arves mitokondriesykdommer mitokondrielt?
Oftest ikke
Hva er ofte det avgjørende for sykdommens alvorlighetsgrad ved mitkondriesykdommer?
Heteroplasmigrad (mutasjonsbyrde per celle. Fordeler seg helt tilfeldig i ulikt vev og gir opphav til ulik ekspresjon/alvorlighetsgrad og sammensetning av symptomer)
Hvilke organer påvirkes oftest ved mitkondrielle sykdommer?
Går ofte utover organer som trenger mye energi:
Hjerne, hjerte, øye, lever, muskel
Hva er samlet incidens for medfødte stoffskiftesykdommer?
ca. 1/2500 (30 per år)
Hva skyldes hyperfenylalaninemi/fenylketonuri/PKU?
- Redusert nedbrytning av fenylalanin til tyrosin (som videre blir dopamin)
- Skyldes mangel av enzymet Fenylalanin-hydroksylase (PAH)
Incidens av PKU?
1/13 000
Hvordan arves PKU?
AR
Hva gir PKU dersom ubehandlet?
- Mikrocephali
- Epilepsi
- Rar lukt
- Redusert pigmentering i hud og hår
- Alvorlig mental retardasjon
Hva gir isovaleriansyremi, og hva er behandlingen?
- Organisk aciduri
- Toksisk encephalopati er klassisk presentasjon
- Behandling: livslang proteinrestriktiv diett + tiltak i akutte faser + tilskudd av karnitin og glysin
Hva skyldes Kearns-Sayre-syndrom, og hva er symptomene?
- mtDNA-delesjon
- Debut før 20 år
- Pigmentretinopati og progressiv ekstern oftalmoplegi, samt minst en av følgende:
- Ledningsblokk i hjertet
- Cerebellær ataksi
- Raggete røde fibre
Hvilke sykdommer er POLG-relaterte?
Alpers-Huttenlocher-syndrom.
Progressiv ekstern oftalmoplegi m.fl.
Hva slags symptomer gir progressiv ekstern oftalmoplegi?
Sent debuterende (18 - 40 år)
Ptose og oftalmoparese, proksimal muskelsvakhet, katarakt, hypogonadisme, dysfagi, hørselstap
Raggete røde fibre og redusert aktivitet i respirasjonskjeden
Hva slags symptomer gir Alpers-Huttenlocher-syndrom?
Psykomotorisk utviklingshemming, leversvikt, reftaktære kramper, dør som regel før 10 års alder
Hva koder POLG-genet for?
Polymerase Y, eneste polymerase i mitokondriene. Viktig for mitrokondriell DNA-replikasjon.
Hva koder C10orf72 for?
Mitokondriell DNA-helikase (svært pleiotropt)
Diagnostikk av medfødte stoffskiftesykdommer?
Grundig familieanamnese, tegne slektstre
Biokjemisk testing (blodprøver?) er ofte raskere og billigere enn genetiske analyser
- Av og til patognomisk, f.eks ved tyrosemi, hvor det er en giftig metabolitt som er forhøyet og er spesifikk for denne tilstanden
- Andre ganger vanskeligere fordi det kan være flere enzymdefekter i samme reaksjonsvei som medfører et liknende toksisk bilde
Genotype/fenotupekorrelasjon?
Nevn noen behandlingsprinsipper ved medfødt stoffskiftesykdom
- Diettrestriksjon eller tilskudd (billig)
- Vitaminer (billig)
- Enzymerstatning, «persontilpasset medisin» (svært dyrt)
- Tilskudd av metabolitt
- Dialyse
- Transplantasjon av benmarg eller annet organ
- (Genterapi)
Hva skyldes som oftest symptomene ved medfødt stoffskiftesykdom?
Avleiring, intoks eller mangelsykdom som følge av redusert enzymaktivitet.
Hva er genetisk veiledning?
- Prosessen der man hjelper folk å forstå og innrette seg ift de medisinske, psykologiske og familiære implikasjonene genetiske bidrag til sykdom kan ha
Har mosaikk-personer arvet genet fra foreldrene?
Nei, de har mutasjoner!
Hva er resultat av klinisk veiledning?
- Henvisning til kliniske kontroller
- Samtale om genetisk prenatal diagnostikk
- Informasjon og kompetansesentre for tilstanden
- Informasjon om pasientorganisasjoner
- Tilbud om genetisk veiledning til slektninger
Hva er viktig å forklare pasientene ved dominante tilstander?
Ekspressivitet.
Penetranse.
Nyoppståtte mutasjoner.
Mosaikk.
Genetiske varianter med usikker betydning.
Sensitivitet, spesifisitet, og risiko for falskt positive og falske negative prøver.
Hva er viktig å forklare pasientene ved autosomalt recessive sykdommer?
Hyppighet av bærertilstand i befolkningen.
Nevn noen monogene tilstander med hyppig de novo-mutasjon (nyoppstått mutasjon)
- XR Duchennes muskeldystrofi (30% av pas)
- AD Marfans syndrom (25 - 30% av pas)
- AD Nevrofibromatose type 1 (50%)
- AD achondroplasi/kortvoksthet (80%)
Hva er definisjonen på genetisk undersøkelse i følge loven?
Alle typer analyser av menneskets arvestoff, genprodukter og deres funksjon, samt organunderøksleser som har til hensikt å gi informasjon om mennesket arveegenskaper.
Når i forløpet er det påbudt med genetisk veiledning?
Før, under og etter us!
Hva sier lovverket om prediktiv testing av barn?
Ikke før barnet er fylt 16 år, med mindre undersøkelsen kan påvise forhold som ved behandling kan forhindre eller redusere helseskade hos barnet.
Genetisk veiledning skal også gis til barnets foreldre eller andre med foreldreansvar når barn testes
Hva menes med genetisk undersøkelse (av folk etter fødsel) i loven? (EKSAMEN)
a) Genetiske undersøkelser for å stille sykdomsdiagnose
b) Genetiske presymptomatiske undersøkelser, genetiske prediktive undersøkelser og genetiske undersøkelser for å påvise eller utelukke bærertilstand for arvelige sykdommer som først viser seg i senere generasjoner
c) Genetiske laboratorieundersøkelser for å bestemme kjønnstilhørighet, unntatt genetiske laboratorieundersøkelser for identifikasjonsformål
Hva sier loven ift samtykke før undersøkelse?
Før genetisk us må den som skal undersøkes gi skriftlig samtykke til undersøkelsen
Ved us av barn: skriftlig samtykke fra barnets foreldre (begge) eller andre med foreldreansvar
Hva er bioteknologirådet?
En frittstående, rådgivende instants, oppnevnt av regjeringen
Hvilke screeningsystemer har man?
Nyfødtscreening
- Finner «alle», men dyrt
Målrettet gentest
- Ikke så dyrt som nyfødtscreening - Test feks dersom man finner kolesterol over et visst nivå
Kaskadescreening
- Den mest kostandseffektive måten - 50% treffprosent - Tester bare den ene genfeilen som er funnet (i familien)
Arvegang ved familiær hyperkolesterolemi?
Autosomal dominant
Hyppighet familiær hyperkolesterolemi?
1/300
Hva er typisk kolesterolnivå hos de med FH?
Totalkolesterol 7 - 15 mmol/L
Hva sier bioteknologiloven om informasjon av slektninger?
Bioteknologiloven forbyr helsevesenet å kontakte slektninger, pasienten må selv si i fra til slektninger
Hvor lang er QTc ved lang QT-tidsyndrom?
QTc > 450 - 460 ms er signifikant
Hvilke mutasjoner kan gi lang QT-tidsyndrom?
KCNQ1:
- 51%
- Unngå hard fysisk aktivitet (svømming) og emosjonelt stress
- Ca. 40% av de med mutasjonen får ikke symptomer
KCNH2:
- 38%
- Unngå kraftig, plutselig lyd under hvile/søvn (vekkerklokke feks)
- Første anfall senere enn ved KCNQ1
- Ca 50% med mutasjonen får ikke symptomer
SCN5A:
- 9%
- Anfall under hvile
- Sjeldnere anfall (ca. 30%), men mer alvorlige anfall
Hvem er lang QT-tidsyndrom livsfarlig for?
Gravide i barselsperioden
Behandling av lang QT-tidsyndrom?
Levesett
- Unngå hard fysisk aktivitet
- Unngå svømming
- Unngå kraftige og høye lyder under hvile eller søvn
- Unngå natrium/kaliumforstyrrelser (feks ved langvarig diaré)
- Unngå visse medikamenter (erytromycin)
Medikamenter:
- Betablokker (gir 75% reduksjon i forekomst av hjerterytmeforstyrrelse)
Implanterbar defibrillator (ICD)
Hvilken autosomal dominant form for langt QT-tidsyndrom har vi?
Romano Ward Syndrom (RWS)
Hvilken autosomal recessiv form for lang QT-tidsyndrom har vi?
Jervell og Lange-Nielsen syndrom (JLNS)
- Inkluderer medfødt døvhet
- 1/200 000
- Ubehandlet dør 50% før 15 års alder
Hva er katekolaminerg polymerf ventrikkeltakykardi?
Adrenergt utløst (anstrengelse, stress) venstirkulær takyarytmi.
Feil i ryanodinreseptor 2.
Unormal kalsiumfrigjøring fra SR.
Hva er vanligste form for kardiomyopati?
Hypertrofisk kardiomyopati
Hvilken variant av dilatert kardiomyopati er farligst?
Sykdom i lamin A/C (5%)
- Alvorlig variant der alle som har genfeilen blir syke ila livet
Hva er arytmogen høyre ventrikkelkardiomyopati?
- Defekt funksjon av desmosomene
- Hjertemusklene erstattes med fett og arrvev
- Progredierende hjertemuskellidelse som først og fremst involverer høyre ventrikkel
- Plutselig hjertedød første tegn hos. 50%
Hva er arvbarhet?
Den andel av variabiliteten i et gitt trekk forårsaket av genetiske forhold.
- Høy = utelukkende genetikk
- Lav = genetikk spiller liten rolle for utviklingen av tilstanden.
Hva er multifaktoriell arv?
Egenskaper og sykdommer som skyldes mange genetiske sårbarhetsvarianter og miljørisikofaktorer
Hva kan “avvik” fra monogent arvemønster skyldes?
- Redusert penetranse (“hoppe over” generasjoner)
- Variabel ekspressivitet (forskjellig styrke eller karakter av utslaget)
- De novo-mutasjoner ved nekeltgenkrysninger
Ved multifaktoriell arv økes risiko for familiemedlemmene dersom….
Mer enn ett familiemedlem er rammet
Nærme familiemedlemmer er affisert
Fenotypen er alvorlig hos probanden
Den affiserte er av det kjønnet som rammes sjeldnest
Hvilken risiko er mest brukt for å finne empirisk risiko?
Søskenrisiko.
Er ofte tilnærmet lik prevalensen av sykdommen i den generelle befolkningen opphøye ti annen.
Hva er konkordansraten?
Konkordansraten = mål på hvor ofte den andre tvillingen får sykdommen den første har
Monozygote (MZ) VS dizygote (DZ) tvillinger:
- MZ > DZ = genetiske faktorer
- MZ < 100% = miljøfaktorer
Arvelighet beregnet ut ved 2 x diff mellom konkordansen
Hva er fenokopi?
En tilstand oppstått pga miljøpåvirkning ser lik ut som en tilstand utløst pga genetisk bakgrunn
Hva menes med pleiotropi ved IBD?
Risikovariantene for IBD er i stor grad risikovarianter for andre sykdommer også
Hva er begrensningene av prediksjon?
De kjente risikoallellene kan ikke diskriminere fordi…
- De forklarer bare en liten del av arveligheten (ca. 1/4 ved IBD, og dette er høyere enn normalt)
- De er vanlige i den generelle befolkningen (lav sensitivitet)
- De gir risiko for andre inflammatoriske sykdommer (lav spesifistet)
- Genetikken er bare en liten del av risikofaktorbildet
EKSAMEN: hva er hyppigste syndrom med Robins frekvens?
Stickler syndrom
Hva er typisk for Stickler syndrom?
- Hyppigste syndromet med Pierre Robin-sekvens
- Symptomer:
○ Myopi
○ Flate kinnben
○ Netthinneløsning
○ Lav neserygg
○ Pierre-Robin sekvens
○ Mitralklaffprolaps - Forstyrret kollagen
Kilder til diagnostisering og info om genetiske sykdommer?
- Orphanet: mye informasjon, internasjonalt
a. Hvordan diagnostisere
b. Laboratorier i verden
c. Ekspertsentre
d. Medikamentoversikt til sjeldne diagnoser
e. Oversikt over forskningsprosjekter (som kanskje din pasient kan delta i)
f. Pasientorganisasjoner (internasjonale)- OMIM
a. Kan søke på gener og se hvilke sykdommer som er knyttet til genene, eller motsatt - Genereviews
a. Her kan man lære mye om sykdommene
i. Diagnostikk
ii. Symptomer
iii. Forekomst
iv. Behandling etc. - Genetikkportalen
a. Her kan man søke på et gitt gen og få opp hvilke laboratorier som kan gjøre de forskjellige analyser for forskjellige gener
b. Kan også printe ut rekvisisjon her - London medical databases
- Human phenotype ontology (HPO)
Kan putte inn symptomer og få forslag til diagnoser
- OMIM
Definisjon på syndrom?
- Den bestemte sammensetningen av kliniske manifestasjoner
- Opptrer gjentatte ganger
- Antas å ha en felles årsak
Hyppigste genetiske syndrom blant gutter?
Fragil X-syndrom.
Symptomer på fragil X?
○ Moderat psykisk utviklingshemning
○ Langt ansikt
○ Smalt ansikt
○ Løse ledd
○ Utstående ører
○ Kronisk mellomørebetennelse
Høy og slankUtredning av psykisk utviklingshemming?
Standardutredning ved psykisk utviklingshemming:
- Kromosomundersøkelse (med aCGH-teknikk)
- Undersøkelse av genet FMR1 (fragil X-syndrom)
- Hvis negative funn, andre gen-undersøkelser: Målrettede (enkeltgen eller genpanel for diagnosegruppe), evt. genomvide undersøkelser av DNA (heleksom, helgenom)
DNA- eller kromosomanalyse kan støtte diagnosen, men hvilken undersøkelse er nå indisert?
Når du ikke gjenkjenner syndrom:
- Familiehistorie
- Sykehistorie inkl. svangerskap, fødsel
- Kartlegge strukturelle utviklingsavvik/dysmorfe trekk
- Biokjemiske/metabolske/bildediagnostiske undersøkelser (feks MR av hodet)
Litteratur- og datasøk, kolleger, syndromdiagnostikk
Hypertelorisme?
Avstanden mellom øye lenger enn ett øye
Hva indikerer det at en genetisk sykdom er sporadisk?
Når en psykisk utviklinghemming kalles sporadisk, er dette fordi de er så alvorlige at pasienten trolig ikke vil få barn og dermed videreføre mutasjonen.
Evt er de sporadiske fordi de er veldig multifaktorielle, f.eks hjertefeil, ryggmargsbrokk
