Fragen Vorträge

Question 1

Welchen synthetischen Vorteil bietet die Eigenschaft der N,N´-Diarylharnstoffderivate stereochemische Informationen über längere Distanz zu übertragen?

Answer 1

Harnstoffderivate unterliegen aufgrund der delokalisierten freien Elektronen an den Stickstoffatomen einer Konformationsbeschränkung.

Für N,N´-Diarylharnstoffderivate ist z.B. nur die trans, trans Konformation möglich und nach N-Methylierung ist cis, cis bevorzugt, wodurch bei Synthesen stereochemische Kontrolle über die spätere Konformation des Arzneistoffs erhalten werden kann.

Question 2

Aussehen Arylgruppe

Answer 2

Benzolring

Question 3

Welche alternative Strategie kann zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit von Inhibitoren genutzt werden?

Answer 3

Alternativ kann die Löslichkeit klassischerweise durch…

Salzbildung,
Einführung polarer/hydrophiler Gruppen,
Komplexbildung (z.B. Cyclodextrine)
Einsatz von Cosolventien oder Mizellen

….verbessert werden.

(Dabei muss natürlich eine weiterhin gesicherte biologische Aktivität des Arzneistoffs beachtet werden)

Question 4

Welchen Vorteil besitzt die „Unterbrechung der Planarität” der Harnstoffderivate gegenüber herkömmlicher Methoden?

Answer 4

Die Wasserlöslichkeit ist durch die Einführung eines Substituenten, der die Planarität stört, auf das bis zu 110-fache erhöht.

Demgegenüber steht die klassische Methode zur Verbesserung der Löslichkeit des Moleküls, bei der die Hydrophobie durch die Einführung hydrophiler Substituenten verringert wird.

Question 5

Was sind die Nachteile der klassischen Variante zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit gegenüber der “Unterbrechung der Planarität”?

Answer 5

Hydrophile Substituenten stören Ligand-Target Wechselwirkungen -> Aktivität des Arzneistoffes herabgesetzt.

Einführung hydrophiler Gruppen -> Neue Wasserstoffbrücken -> dichtere Kristallpackung -> Wasserlöslichkeit verringert.

(Dadurch kann der Arzneistoff zwar weniger hydrophob, aber schlechter löslich sein!)

Question 6

Welche physikalische Eigenschaft von Feststoffen kann zur Aussage über die Planarität und Kristallpackung hinzugezogen werden?

Answer 6

Die Schmelztemperatur

Question 7

Zu welchem Kinasetyp wird Sorafenib eingeordnet?

Answer 7

Multikinase-Inhibitor.

Question 8

Zu welchem Kinaseinhibitor-Typ wird Sorafenib bezüglich des Bindemodus eingeordnet und warum?

Answer 8

Sorafenib wird den Typ I Kinaseinhibitoren zugeordnet, da es an die inaktive Form der Kinase (DFG-out-Motiv) bindet.

Die Harnstoffstruktur ist H-Donor und H-Akzeptor -> kann WW mit dem sog. DFG Motiv eingehen -> stabilisiert dieses -> dadurch wird die aktive Form nicht gebildet.

Question 9

Welcher Inhibierungsmechanismus tritt bei Boceprevir gegenüber der HCV-Protease auf?

Answer 9

Ein virales Enzym, die NS3-Serinprotease wird inhibiert. Das aktive Zentrum des Enzyms besteht aus der katalytischen Triade Ser-His-Asp.

Boceprevir bindet kovalent (durch einen nucleophilen Angriffs der Hydroxygruppe des Serins an der elektrophilen Ketoamidgruppe) und reversibel an Ser139

(…und inhibiert so die Spaltung des HCV-Polypeptids in virale Proteine.)

Question 10

Welche Funktion könnte die Harnstoffstruktur im Boceprevir haben?

Answer 10

Boceprevir ist ein Peptidomimetikum -> in diesem Falle ist die Harnstoffstruktur ein stabiles Imitat der Peptidbindung -> ein Peptidisoster

Question 11

Inhibierungsmechanismus bei Boceprevir:

Welche Gruppe ist dafür verantwortlich und wie bezeichnet man diese?

Answer 11

Ketoamidgruppe

Question 12

Welche Carbonylgruppe der Ketoamidgruppe wird vom katalytisch aktiven Serin angegriffen und warum?

Answer 12

Die elektrophile Ketoamidgruppe (C2)

Die Ketogruppe ist elektrophiler als die Amidgruppe, da der +M-Effekt der NH2 Gruppe Elektronendichte zuschiebt.
Und -I Effekt der Amidgruppe

Question 13

Welches allgemeine Problem könnte bei der Synthese peptidischer Harnstoffderivate unter anderem durch Umlagerungsreaktionen unter harschen Reaktionsbedingungen (hohe Temperaturen, starke Basen etc.) auftreten?

Answer 13

Bei Verwendung einer Aminosäure zur Synthese peptidischer Harnstoffderivate könnte die Aminogruppe der Aminosäure mit der eigenen Säuregruppe reagieren oder während der Synthese andere unerwünschte Reaktionen eingehen

Auch Änderung der Konfiguration (Racemisierung!) möglich.

Question 14

Welchen allgemeinen Nachteil besitzt die metallkatalysierte Darstellungsmethodik zu Harnstoffderivaten?

Answer 14

Hohe Toxizität und höhere Kosten

Question 15

Durch welchen Effekt entsteht die pseudo-sechsgliedrige Ringstruktur durch die Salicyl-Aldoxim-Gruppe?

Answer 15

Erzeugung eines pseudo-sechsgliedrigen-Rings durch intramolekulare Wasserstoffbrücken-Bindungen zwischen Oxim und benachbarter Hydroxylgruppe.

Question 16

Ist ein Säureamid stabiler als ein Harnstoffelement und erklären Sie.

Answer 16

Harnstoff ist stabiler, da es Resonanzstrukturen hat (3x)

Question 17

Harnstoffelement als Peptidistoster

Welcher Rolle erfüllt dieses Element bei HIV-Protease -Inhibitoren

Answer 17

Harnstoff verdrängt das strukturelle Wassermolekül -> dadurch Inhibiton der Hydrolyse

Question 18

Welche Rolle übernimmt die Harnstoffstruktur bei den FAAH-Inhibitoren

Was passiert chemisch mit dem Serin

Answer 18

Die Harnstoffgruppe interagiert mit Serin und es kommt zur Hemmung durch die katalytische Triade

Carbamoylierung des Serins deshalb irreversibel

Question 19

Warum führt die “Unterbrechung der Planarität” zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit?

Answer 19

Die Kristallpackungsdichte wird verringert

Question 20

Wie könnte man die Probleme die bei der Synthese peptidischer Harnstoffderivate unter anderem durch Umlagerungsreaktionen unter harschen Reaktionsbedingungen (hohe Temperaturen, starke Basen etc.) auftreten umgehen?

Answer 20

Einsatz von Hilfsreagenzien, zur Darstellung reaktiver Derivate der Edukte, sodass keine starken Basen notwendig sind.

Beispiel: Umsatz der Carbonsäuregruppe zum reaktiveren Acylfluorid oder Verwendung eines Ultraschallbades anstatt einer Wärmequelle.

Question 21

Mit welcher Region der Kinase wechselwirkt die Salicyl-Aldoxim-Gruppe vermutlich?

Answer 21

Mit der ATP-Bindungsregion

Question 22

Alkine weisen gegenüber Alkanen und Alkenen eine höhere Acidität auf. Wie lässt sich dieser Sachverhalt mithilfe des Orbitalmodells erklären und wie kann diese Eigenschaft synthetisch zu Nutze gemacht werden (mit Beispiel)?

Answer 22

In der Reihenfolge Alkane (sp3), Alkene (sp2), Alkine (sp) nimmt der s-Charakter der Hybridorbitale stetig zu. Dadurch liegt die Elektronendichte dieser Alkinorbitale näher am Kern als bei den weniger ungesättigten Homologen, was zu einer Stabilisierung des Carbanions, das nach der Deprotonierung entsteht, führt. Daher lassen sich terminale Alkine (pKS≈25) etwa bereits durch Natriumamid oder n-BuLi deprotonieren, während dies bei Alkenen und Alkanen nicht möglich ist.

Question 23

Die Deprotonierung der Alkine ist nicht nur bei der Sonogashira-Kupplung relevant, was fällt euch denn noch dazu ein? Um was für eine Spezies handelt es sich beim Acetylid-Anion?

Answer 23

Das Acetylid-Anion ist ein nukleophiles Carb-Anion und kann daher mit Elektrophilen (Carbonylverbindungen, Disulfiden, Halogenalkanen etc. reagieren) Nucleophile Substitutionsreaktionen/Alkylierungsreaktionen.

Question 24

Welches charakteristische Strukturmerkmal weisen Naturstoffe der Gruppe der Calicheamicine auf? Zeichnen Sie dieses (Strukturformel) und formulieren Sie den Wirkmechanismus, auf dessen die cytotoxische Eigenschaft zurückzuführen ist.

Answer 24

Als Warhead fungiert bei den Calicheamicinen die Endiin Funktion (eine Doppelbindung, zwei Dreifachbindungen)

Question 25

Calicheamicine

Formulieren Sie den Wirkmechanismus, auf dessen die cytotoxische Eigenschaft zurückzuführen ist.

Answer 25

GSH (Gluthathion) initiiert einen nucleophilen Angriff auf die Trisulfidgruppe, wodurch in einer intramolekularen Michael-Addition ein schwefelhaltiger Heterocyclus entsteht. Durch die damit einhergehende Kontraktion des Endiin-10-Rings wird eine nachgeschaltete Bergmann-Cyclisierung ermöglicht, die in einem Phenyldiradikal resultiert. Diese hochreaktive Spezies abstrahiert zwei proximale Wasserstoffatome der Desoxyribose von beiden Strängen der DNA, woraus die Spaltung der DNA und der damit einhergehende Zelltod resultiert.

Question 26

Welche Vorteile können sich bei der Verwendung von Acetylenen als Baustein in der PharmMedChem ergeben?

Answer 26

• Selektivitätserhöhung
• H-Brücken-Donor
• Einsatz als selektiver warhead
• Erhöhung der metabolischen Stabilität
• Zugänglich für click-Chemie
• Einsatz als Rigide Abstandhalter

Question 27

Welche Funktion könnte der Alkinylrest in 17a-Ethinylestradiol aufweisen? Überlegen Sie, welche Auswirkungen eine Abwesenheit dieser Gruppe hätte.

Answer 27

17-α-Ethinylestradiol wird als Derivat des natürlich vorkommenden Estradiols mit verstärkter estrogener Wirkung vor allem zur Empfängnisverhütung eingesetzt. Es wirkt als Agonist an intrazellulären Estrogenrezeptoren und ist in vielen Anti-Baby-Pillen enthalten. Die zusätzliche Acetylengruppe dient der Beiinflussung der pharmokokinetischen Eigenschaften. Estradiol wird durch die 17-b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase oxidiert und somit inaktiviert. Diese Reaktion wird durch die Alkinfunktion verhindert, wodurch der first-pass-Effekt in der Leber vermindert wird. Daher ist die orale Verfügbarkeit von Ethinylestradiol gegenüber Estradiol deutlich erhöht. Als Nachteil des Wirkstoffs ist jedoch die Interaktion von Wirkstoffen mit terminaler Acetylengruppe und CYP450 zu nennen, wodurch es zu Nebenwirkungen wie Blutverklumpung, Leberschäden oder Gebärmutterhalskrebs kommen kann.

Question 28

Welcher Metabolit würde denn aus Estradiol entstehen, also dann, wenn die Ethinylgruppe fehlt?

Answer 28

Es entsteht das Estron, welches anstatt der Hydroxygruppe eine Keto-Funktion trägt.

Question 29

Nachfolgend ist die Struktur des Bruton-Tyrosin-Kinase-(BTK-)Inhibitors Acalabrutinib dargestellt. Kennzeichnen Sie den Warhead und die exakte Position des relevanten elektrophilen Zentrums. Formulieren Sie den Inhibitionsmechanismus. Um welche Art der Inhibition handelt es sich hierbei?

Answer 29

Der warhead stellt einen Michael-Akzeptor dar. Dieser kann kovalent irreversibel an das Target binden.

Question 30

Struktur des Bruton-Tyrosin-Kinase-(BTK-)Inhibitors Acalabrutinib

Wie wäre die Reaktivität, wenn statt der Dreifachbindung eine Doppelbindung da wäre?

Answer 30

Vergleich der beiden Michael-Systeme (also eines mit Doppelbindung und eines mit Dreifachbindung).

Durch den geringeren p-Charakter des Alkins ist die Konjugation zur Carbonylgruppe schwächer und dadurch ist die Nuclephilie geringer

Durch die erhöhte Elektronendichte bei Dreifachbindungen sind diese weniger reaktiv gegenüber Nucleophilen als Doppelbindungen in Konjugation mit Michael-Systemen

Question 31

In der chemischen Biologie werden Alkinylreste häufig in Molekülen eingebaut, um eine Derivatisierung mit Aziden zu ermöglichen. Welche Reaktion liegt hier zugrunde (Name u. schematische Zeichnung mit Strukturformeln)? Erläutern Sie anhand eines Beispiels, wie eine Studie in der chemischen Biologie mithilfe von Alkinen durchgeführt werden kann.

Answer 31

Die zugrunde liegende Reaktion der Derivatisierung ist die Huisgen-Reaktion, die durch den Einsatz von Übergangsmetallkatalysatoren bei milderen Bedingungen durchführbar wird. Wird ein Cu/Ru-Katalysator verwendet, so spricht man von der Cu/Ru-katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC/RuAAC).

Alkine werden in der chem. biolog. Forschung oft in Moleküle eingebaut, damit eine Derivatisierung mit Aziden ermöglicht wird. Diese Azide können an Fluorophore/Chromophore etc. angebracht sein. So lässt sich z. B. der Weg eines Wirkstoffes verfolgen oder Targets identifizieren (siehe Folien 23–25). Dies ist unter anderem ein Grund, warum Alkine gerade in der MedChem/ChemBio immer mehr an Bedeutung erlangen.

Question 32

Worin liegt der Unterschied zwischen der CuAAC und der RuAAC? Welche Edukte kommen in Frage und welche Produkte entstehen hier jeweils? Zugegeben, eine chemische Frage musste sein ;) Die Mechanismen sind für Pharmaziestudierende nicht relevant (für BMCler aber schon). Wichtig für alle sind die grundlegenden Unterschiede (Edukte/Produkte/eingesetzte Katalysatoren).

Answer 32

In der CuAAC können nur terminale Alkine umgestezt werden, da das Acetylidion end on koordiniert wird

Bei der RuAAC hingegen können auch interne Alkine umgesetzt werden

Bei RuAAC erfolgt die Koordination side-on

Deshalb stört ein zweiter Substituent nicht bzw nur bedingt

Zudem liefert die CuAAC hauptsächlich 1,4-Disubstituierte 1,2,3-Triazole, während die RuAAC 1,5 Disubstituierte 1,2,3-Triazole liefert (bei jeweils terminalen Alkinen)!

Question 33

Könnte man eine Alkingruppe als Bioisoster zu einer Phenylgruppe ansehen?

wie würde sich der log P wert ändern, wenn die Phenylgruppe gegen Alkin ausgetauscht wird..

Answer 33

Ja, da beide Gruppen Interaktoinen mit pi-orbitalen erlauben, pi-pi oder Kation-pi Welchselwirkungen

Der log P sollte sich verringern, da die Alkingruppe eine geringere Lipophilie aufweist als die Phenylgruppe

Question 34

Welche Alternativen zu Acetylenen gibt es denn als weniger reaktive Warheads?

Answer 34

Dazu kannst du das Nitril zählen. Die anderen gängigen Warheads weisen idR eine höhere Reaktivität auf.