factores geneticos responsables de enfermedades complejas Flashcards
como se detecta en una enfermedad cuanto tiene de factores geneticos y cuanto tiene de factor ambiental
estimando la heredabilidad y se calcula viendo cuanto de la varianza es atribuible a factores geneticos
estudio GWAS
permite conocer los genes implicados en el desarrollo de enfermedades complejas con mucha heredabilidad
polygenic risk scores
recoge todas sus variantes geneticas que implican riesgos y da una vison de la probabilidad global en funcion de sus genes
que son las enfermedades complejas
enfermedades multifactoriales ( factores poligenicos + ambienteales)
riesgo relativo. estudiios de agregacion en familias
se estudia la prevalencia de la enfermedad en la poblacion general y se compara con la prevalencia en un grupo de individuos relacionados entre si
que pasa si la incidencia en la subpoblacion de parientes es significativamente más alta que en la poblacion general
hay factores geneticos implicados
- si uno tiene familiares que padecen esa enfermedad, su riesgo relativo de contraerla es mayor
que pasa si la incidencia en la subpoblacion de parientes es más baja que en la poblacion general
enfermedad con bajo factor genetico
heredabilidad. estudio en gemelos
gemelos:
- dicigoticos: comparten la mitad de info genetica
- monocigoticos: identicos geneticamente
concordancia
si uno de los gemelos es diabetico el otro tambien
discordantes
uno es diabetico y el otro no
calculo de heredabilidad
dos veces la diferencia entre la tasa de concordancia en dicigoticos y tasa de concordancia en monocigoticos
si hay una diferencia clara en las tasas de concordancia mono y dicigoticas
heredabilidad elevada
- cuanto mayor es diferencia, mayor son los factores geneticos
LO IMPORTANTE ES LA DIFERENCIA ENTRE LAS TASAS YA QUE SE ELIMINAN LOS FACTORES AMBIENTALES
si no hay una diferencia clara en las tasas de concordancia mono y dicigoticas
las variantes genéticas no influyen mucho
- heredabilidad baja
LO IMPORTANTE ES LA DIFERENCIA ENTRE LAS TASAS YA QUE SE ELIMINAN LOS FACTORES AMBIENTALES
tambien se puede estudiar la heredabilidad estudiando :
- valor fenotipico medio de los padres
- valor fenotipico medio de la descendencia
como determinar los genes implicados en una enfermedad
GWAS
ver que regiones del genoma son responsables de la heredabilidad de una enfermedad
en que consiste el estudio de GWAS
hacer dos cohortes
- pacientes (casos)
- controles, individuos sanos
1000 de cada grupo que tengan las mismas caracteristicas para excluir los factores ambientales
porque se estudian los SNPs
cada SNP se asocia con un conjunto de genes en los que puede venir codificada la secuencia de nucleotidos que cause enfermedad
como se hace un GWAS
- fase de reclutamiento
- genotipar 1 millon de SNPs
- estudiar si hay alguna reg del genoma que predisponga a padecer la enfermedad –> MAF
MAF ( minor allele frequency) se asocia a
enfermedad
en que se dividen los SNPs del alelo menor que se estudian
- comunes (MAF >5%) baja penetrancia
- raros (MAF< 1%)
- variantes de baja freq (1%<MAF<5%)
porque se denominan raras
llevan al desarrollo de enfermedad y se asocian con mortalidad alta
haplotipos
combinacion de alelos para un SNP a lo largo del mismo cromosoma
como calcular las probabilidades teoricas de que aparezca cada haplotipo
conociendo la freq alelica para cada SNP
porque en un GWAS basta que uno estudie solo un SNP del bloque
tendra info sobre todo el bloque
cualquier SNP del bloque te da la misma info
desequilibrio de ligamiento
fenomeno que hace que algunos haplotipos aparezcan con mas frecuencia de la esperada, mientras que otros ni se encuentran debido a la formacion de bloques haplotipicos
haplotipo queda definido como
una agrupacion física de variantes genomicas que tienden a heredarse juntas
en los bloques haplotipicos tenemos
los SNPs muy juntos esto hace que haya menor recombinacion a lo largo de los años.
- se heredan estos bloques
- dentro de cada bloque tenemos las mismas combinaciones
valor p nos indica
la probabilidad de que esa diferencia entre casos y controles se deba al azar
valor p nos da el valor probable de
que nuestras aproximaciones sean erroneas
si p< 0.005 (5%)
la diferencia es estadisticamente significativa y estamos ante una señal de asociacion entre casos y enfermedad
ODDS RATIO
indica cuanto de mayor es el riesgo de padecer una enfermedad si comparto el alelo para el SNP estudiado
SNPs que estan por encima del umbral de asociacion en manhattan plots
mantienen una señal de asociacion con el fenotipo (enfermedad) estudiado
donde se encuentra la heredabilidad perdida
variantes intermedias, especialmente en las de riesgos intermedios-bajos
combined risk
clinical risk + polygenic risk
centrarse en gente con combined risk
- bajando los factores ambientales
- desarrollar terapia para preve nir la aparicion de enfermedad que ya sabemos los genes que predisponen la enfermedad
