CYP P450 Flashcards
__ % av alle legemidler metaboliseres av __-enzymet
50 % av alle legemidler __ av CYP3A4-enzymet
CYP450
en hovedgruppe oksiderende cytokromer
cytokrom
enzym som er viktige i kroppens omsetning og nedbrytning av legemidler
enzym
hovedsaklig proteiner som katalyserer kjemiske prosesser i levende organismer uten at de selv forbrukes
antall beskrevede enzymet
3000 beskrevede enzymer
“enzym”
gresk, “det som er inni gjær”, enzym er tidligere kjent som ferment
noen viktige humane enzymer
amylase, renin, pepsin, lipaser, trypsin, chymotrypsin, maltase, laktase, acetylkolinesterase, DNA polymerase, helikase,
alle enzymer er proteiner..
de fleste… finnes også RNA-molekyler som virker som enzymer
RNA-molekyler som virker som enzymer
ribozymer
enzymene består av __ som er bundet sammen med__
__ = aminosyrer bundet sammen med peptidbinding
substrat
det stoffet et enzym virker på
hva bestemmer egenskapene til enzymet?
rekkefølgen på aminosyrene, som igjen bestemmer 3D-formen, som igjen bestemmer funksjonen
substrat
alle stoffene som omsettes og brukes i en kjemisk reaksjon
et enzym er et substrat
nei, et enzym binder substrat, som fører til en kjemisk reaksjon som omsetter/omdanner og forbruker subtratet
alle enzymer er spesialiserte og binder kun én eller et fåtall substrater
noen enzymer er spesialiserte, andre er mindre spesialiserte, som f.eks pepsin
karbonsyreanhydrase
katalyserer reaksjonen CO2 + H2O = H2CO3, en av de hurtigste enzymene vi kjenner
enzym = en “__”
__ = katalysator
enzymet kan forskyve likevekten for reaksjonen
enyzmet kan aldri påvirke reaksjonens likevekt i den ene eller andre retning
E + S = __ = E + __
__ + __ = ES-kompleks = __ + P
E = \_\_ S = \_\_ P = \_\_
\_\_ = enzym \_\_ = substrat \_\_ = produkt
enzymet senker __ for en reaksjon
aktiveringsenergien
det aktive setet
det området på enzymet hvor substratbindingen skjer
ES-komplekset er som regel bundet kovalent
oftest ikke-kovalent
non-kovalent binding
ES-komplekset deler som hovedregel ikke elektronpar, men bindes av (svakere) elektrokjemiske krefter
to ES-kompleks modeller
nøkkellås-modellen
hånd-i-hanske-modellen
bindingen ES fører til at enzymet __
endrer form (hånd-i-hanske-modellen)
koenzym vs kofaktor
organisk kofaktor
vs
uorganisk gruppe
eksempel på koenzym
hem
vanlige uorganiske kofaktorer
metallionene: Mg2+, Mn2+, Zn2+, Cu2+, Fe2+
de uorganiske gruppene er permanent bundet til enzymet
jep, altså er ikke enzymet da et reint protein, men inneholder som regel en/flere metallioner
koenzymene bindes kun til enzymet når substratet binder
noen koenzymer bindes midlertidig, andre koenzymer er permanent bundet
prostetiske grupper
koenzymer som er permanent bundet til enzymet
koenzymets hovedoppgave
overførere av elektroner og/eller atomer og atomgrupper under enzymatiske reaksjoner
koenzymene inneholder ofte et __-vitamin
B-vitamin
to viktige homeostatiske parametre for enzymene
temperatur og pH!
pH-optimum
enzymenes aktivitet er helt avhengig av løsningens surhetsgrad
hvorfor er for eksempel acidose og alkalose potensielt livsfarlig for pasienten?
fordi de kjemiske reaksjonene som skjer i blodet potensielt inhiberes
konkurrerende inhibering
stoffer som ligner på substratmolekylet for et enzym kan hemme enzymet ved å konkurrere med substratmolekylet om plassen på det aktive setet
enkelte legemidler fungerer ved __
konkurrerende inhibering
allosterisk regulering
muliggjør tilpasningen av proteinenes/enzymenes aktivitet til endringer i omgivelsene og organiseringen av cellenes enzymutstyr til et godt samvirkende hele.
irreversibel inhibering
når tungmetaller som Pb og Hg eller visse organiske molekyler reagerer med grupper i enzymets aktive sete eller andre steder på enzymet og danner kovalent bindinger
enzym klassifisering
oksidoreduktaser transferaser hydrolaser lyaser isomeraser ligaser
det fins __ hovedklasser enzymer
6
ALLE enzymer har navn som ender på -ase
de fleste, men f.eks pepsin og trypsin som ble tidlig oppdaget har beholdt sine navn
når jeg velger hvilke labprøver jeg skal ta..
… måler jeg ofte enzymaktiviteten
leverenzymer
ALAT = alanin-aminotransferase ASAT = aspartat-aminotransferase
galleenzymer
ALP = alkaliske fosfataser gamma-GT = gamma-glutamyltransferase
pankreasenzymer
lipase
pankreasamylase
to hovedgrupper cytokromer
- cytokromer som inngår i oksidativ fosforylering
2. cytokrom P450-proteinene
abbr: cytokrom P450-proteinene
CYP-proteinene
cytokromets to bestanddeler
proteindel + jernholdig porfyrin-forbindelse
kunnskap om enzymer og CYP-proteiner er ikke spesielt klinisk viktig for meg
jo! jeg blir å skille meg ut med farmakologisk forståelse av både labprøver, medikamenter, interaksjoner og forsiktighetsregler
hva er den klinisk betydningsfulle oppgaven til CYP-proteinene?
- ved intoks/CBRNE kan cytokromene i oksidativ fosforylering hemmes og pas dø
- CYP-proteinene i tarm og lever nedbryter legemidler
CYP-proteinene = CYP-__
CYP-__ = __-enzymene
CYP-enzymenes aktivitet er like intraindividuelt
CYP-aktiviteten varierer mye mellom ulike individer, genetisk betinget
langsomme vs ultraraske omsettere
genetisk betinget forskjell i CYP-aktivitet mellom pasienter
hva er klinisk relevant med langsomme og ultraraske omsettere?
langsomme omsettere bruker lengre tid på å bryte ned visse medikamenter i kroppen, dermed økt risiko for overdosering, bivirkning og i verste fall iatrogent intoks.
ultraraske omsettere kan kreve høyere dose grunnet “ultrarask” omsetning og nedbrytning av legemiddelet
prodrugs
inaktiv form av et legemiddel, må introduseres til kroppen og omdannes av cytokromer til aktiv form
langsom omsetter og prodrugs
pga redusert legemiddelomsetning vil langsomme omsettere kunne få lave nivåer av slike medikamenter og dermed redusert effekt/terapisvikt
CYP450-enzymene og interaksjoner
CYP-proteinenes aktivitet kan stimuleres eller inhiberes av visse matvarer og naturmidler. kan føre til overdosering, bivirkning, toksisitet.
CYP P450-systemet
en enzymfamilie av membranproteiner lokalisert enten i det smooth ER eller i mitokondrienes innermembran hvor de metaboliserer tusenvis av både endogene og eksogene stoffer
__ regnes hos alle dyr som det viktigste enzymsystemet for metabolisme av kroppsfremmede substanser
jep, som f.eks legemidler! kliniske relevant!
CYP P450-systemet består av tre viktige enzymer
består av ca 100 isoenzymer som alle inneholder en hem-gruppe (proteindel+jernholdig porfyringruppe)
metabolisme i tarm = __ metabolisme
presystemisk metabolisme
CYP-enzymene innholder HemA-gruppe
HemB-gruppe, størst forekommende, inneholder en organisk ringgruppe kalt porfyringruppen
hvordan oksiderer CYP-enzymet substratet?
elektron/protonoverføring som fører til oksidering av substratet og videre til fase 2
CYP-enzymene er det viktigste enzymsystemet for biotransformasjonens fase __
1
biotransformasjon
+ omdannelsen av legemidler
+ legemiddelmetabolisme
legemiddelmetabolismen er __ ledd i beskrivelsen av hva __ gjør med legemiddelet
__ = 3.ledd av farmakokinetikken (ADME)
ADME
Absorpsjon
Distribusjon
Metabolisme
Eliminasjon
farmakokinetikk vs farmakodynamikk
hva kroppen gjør med legemiddelet
vs
hva legemiddelet gjør med kroppen
“metabole”
gresk, “forandring”
NØKKEL i forståelse av hvordan legemiddelet metaboliserer og utskilles
er legemiddelet vannløselig eller fettløselig?
vannløselige medikamenter elimineres i prinsippet …
… uforandret i urinen!
hvordan kan jeg finne ut av om et legemiddel er vannløselig eller fettløselig?
…
spørsmålene jeg alltid stiller meg om et medikament?
- er dette et VANNLØSELIG eller FETTLØSELIG legemiddel?
2. hvordan er pasientens nyre- og leverfunksjon?
hvorfor skal jeg vite legemiddelets løselighet?
da vet jeg om leveren involveres i hepatisk metabolisme, om legemiddelet kan måles i urinen, om legemiddelet passerer blodhjerne-barrieren.
et lipidløselig legemiddel kan utskilles uforandret
nei, det MÅ være vannløselig
hvor skjer hovedsaklig legemiddelmetabolismen?
i leveren
omdannet = __ = “forandret”
__ = metabolisert = “__”
legemidler og NYRE-/LEVERFUNKSJON
viktig å kartlegge ved hepatisk metabolisme og renal ekskresjon
førstepassasjemetabolisme
presystemisk eliminasjon, hepatisk metabolisering av et legemiddel før det når systemisk kretsløp, reduserer dermed dose legemiddel som når systemsirkulasjonen
biotilgjengelighet
indirekte proporsjonal med førstepassasjemetabolisme: høy 1.passasjemetabolisme = lav biotilgjengelig og omvendt
biotilgjengeligheten ved ett medikament er den sammen hos alle individer. f.eks 70% presystemisk eliminasjon for morfin hos ALLE mennesker
nei, førstepassasjeeffekten varierer intraindividuelt
hvordan unngå presystemisk eliminasjon?
100% bio = iv, io, im
varierende bio men unngår 1.passasje = oral og rektal slimhinne
eliminasjonsveier for vannløselige vs lipidløselige legemidler
vannløselige = renal ekskresjon lipidløselige = hepatisk metabolisme
hepatisk metabolisme
leveren omsetter legemiddelet til en mer vannløselig metabolitt vha oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse. hvilket enzymsystem viktigst??
hepatisk metabolisme:
fase 1- vs fase 2-metabolisme
fase 1-metabolisme = demetylering (fjerne -CH3) eller hydroksylering (addere -OH) = gjøre metabolitten mer polar
fase 2-metabolisme = konjugeringsreaksjoner = addering av større molekyler (eks. sulfat eller glukuronsyre) for å kunne utskilles fra kroppen
biotransformasjonen fører til …
… aktive eller inaktive derivater av modersubstansen, såkalte metabolitter
paracetamols leverskadelige metabolitt
NAPQI, N-acetyl-P-benzoquinonimin
Daniels farmakologiske sannhet
En gitt dose legemiddel vil gi ulik mengde virkestoff på virkestedet hos hver eneste pasient.
måling av legemiddel i blod
serumspeil
serumkonsentrasjon
når er det aktuelt å ta serumkonsentrasjon hos en pasient?
paracetamolintoks (“paracetamolspeil”)
behandling med litium
behandling med antiepileptika
“serumspeil” er et mer presist og bedre uttrykk enn “serumkonsentrasjon”
jeg bruker “serumkonsentrasjon” da dette er mer presist og forståelig
“serumspeil” er en reminisens
ja, minnelse, gammel (utdatert) uttrykk
fire biotransformasjonsveier for et legemiddel
aktivt -> inaktivt (eks. citalopram)
aktivt -> aktivt (eks. karbamazepin)
aktivt -> mer aktivt (kodein -> morfin)
inaktivt -> aktivt (eks. enalapril -> enalaprilat)
CYP-aktivitet: befolkningen kan til dels inndeles i …
… grupper basert på hvilken genvariant man bærer av noen CYP-enzymer, pga genetisk betinget aktivitet. “langsomme vs ultraraske omsettere”
interaksjon
påvirkning av legemiddelmetabolismen pga samtidig bruk av et annet legemiddel, kosttilskudd eller naturmiddel (__ interaksjon)
to hovedtyper interaksjoner
+ farmakokinetiske interaksjoner
+ farmakodynamiske interaksjoner
det er kun farmakodynamiske interaksjoner som påvirker biotransformasjonen
kun farmakokinetiske interaksjoner som påvirker interaksjonen
to ulike faktorer som bestemmer CYP-aktivitet
+ genetiske genvarianter (CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6)
+ miljøfaktorer (CYP1A2 og CYP3A4)
eksempel på aktivitet:
CYP2D6 vs CYP3A4
+ CYP2D6-aktiviteten bestemmes genetisk og ikke av andre substanser
+ CYP3A4-aktiviteten bestemmes hovedsaklig av andre substanser (“miljøet”)
langsomme omsettere og CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6
langsomme omsettere har genvarianter som koder for CYP-enzymer med redusert aktivitet. disse pas behøver lavere dose legemiddel og har større sjanse for bivirkninger og toksisitet
ultraraske omsettere og CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6
ultraraske omsettere har genvarianter som koder for CYP-enzymer med høy aktivitet. disse pas behøver høyere dose og har større risiko for lavere/uteblivende behandlingsrespons
menneskekroppens to viktigste enzymsystem for legemiddelmetabolisme av lipidløselige medikamenter
- Cytokrom P450-systemet
2. UGT-systemet
UGT-systemet er fase __-2systemet
+ Uridindifosfat-GlukuronosylTransferase-systemet
+ Fase 2-systemet
enzymer i både CYP- og UGT-systemet kan inhiberes eller stimuleres av andre substanser
jep!
interaksjoner oppstår ved at…
… et legemiddel som hemmer et enzym gir forhøyede plasmakonsentrasjoner av de legemidlene som metaboliseres av samme enzym, med økt risiko for bivirkninger og toksiske effekter. interaksjoner med forhøyede plasmakons. kan også oppstå når to legemidler som begge metaboliseres av samme enzym kombineres.
interaksjoner mellom to legemidler som begge metaboliseres av samme enzym er som regel MER uttalte enn interaksjoner hvor et legemiddel hemmer enzymet som metaboliserer et annet legemiddel
omvendt
hva skjer med et lipidløselig legemiddel som umetabolisert filtreres i nyrene?
det lipidløselige legemiddelet reabsorberes fra nyretubuli, føres tilbake til blodet og vil dermed kunn sirkulere i kroppen i svært lang tid dersom det ikke metaboliseres (som regel i leveren!)
annet:
vannløselige vs lipiidløselige legemidler
polare vs upolare legemidler
idiosynkratisk bivirkning
ikke-forutsigbar bivirkning
danning av toksiske eller allergene metabolitter hos enkeltindivider med avvikende metabolisme er en viktig årsak til …
.. idiosynkratiske bivirkninger
50 CYP-enzymer har betydning for legemiddelmetabolismen
rundt 10 CYP-enzymer av betydning
CYP-hemmer vs CYP-induktor
hemmer CYP-aktivitet = forhøyet plasmakonsentrasjon
induserer CYP-aktivtet = redusert plasmakonsentrasjon
metabolisme vs ekskresjon vs eliminasjon
levermetabolisme plasmametabolisme tarmmetabolisme nyreekskresjon ekskresjon i galle/feces eliminasjon i utåndingsluft
fem viktige CYP-enzymer som metaboliserer mange legemidler
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 !!!
det desidert viktigste CYP-enzymet
CYP3A4
CYP-induktorene stimulerer kun CYP3A4
CYP-induktorene stimulerer særlig aktiviteten til CYP3A4 og CYP2C9, men også til en viss grad CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C8
CYP-induktorene har liten effekt på __ og __
CYP2C19 og CYP2D6
noen ikke uvanlige legemidler som også er CYP3A4-hemmere
erytromycin flukonazol imatinib klaritromycin verapamil
makrolidene erytromycin og klaritromycin hemmer __ samtidig som de metaboliseres av samme CYP-enzym
CYP3A4 metaboliserer makrolider og hemmes av dem!
CYP-hemmere gir stor fare for __
farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner
klopidogrel (Plavix el Brilique?) hemmer __ og __
Plavix er en CYP-hemmer som inhiberer CYP2B6 og CYP2C8
PPI-midlene esomeprazol, lansoprazol og omeprazol hemmer CYP-__
CYP2C19
5 sterke CYP-induktorer
fenobarbital fenytoin johannesurt karbamazepin rifampicin
2 medikamenter som metaboliseres per CYP
CYP1A2 = olanzapin og melatonin CYP2B6 = ketamin og metadon CYP2C8 = amiodaron og klorokin CYP2C9 = ibuprofen og warfarin CYP2C19 = diazepam og PPI'ene CYP3A4 = MANGE! statiner, Ca-blokkere, glukokortikoider
