CPCNP Flashcards
Tto molecular dirigido a EGFRmut 15% (30-40%mx) ->
No fumadores, buen pronóstico: (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib-T790M)
Tratamiento molecular dirigido al rearreglo de ALK 4%
jóvenes, no fumadores, FISH/IHQ/NGS: (Crizotinib, Ceritinib, Alectinib)
Tratamiento molecular dirigido a -> ROS1 rearreglo (1-2%)-
CD74: adultos jóvenes, no fumadores (entrectinib, Crizotinib)
Tratamiento molecular dirigido a BRAF mut (1-3%) y NTRK fusión (1%)
BRAF mut (1-3%): mediador señalización a la baja, MAPK. Fumadores, V600E (Vemurafenib.
Dabrafenib)
NTRK fusión (1%), involucra la fusión de Kinasas receptores de Tropomiosina (TRK)->
(Larotrectinib, Entrectinib)
CPCNP genotipos sin tratamiento molecular dirigido
HER2 mut (1-3%)- Familia EGFR-2, adenocarcinomas, mujer no fumadora. (Trastuzumab + QT) MET anormalidades (3%) (Crizotinib, Cabozantinib)
- RET rearreglo (1-2%)
CPCNP genotipo Tto ensayo clínico
KRAS (Adenocarcinoma, 20-25%), tabaquismo, peor pronóstico.
PIK3, AKT1, PTEN
CPCNP mutación más común en el mundo vs Lata,
Mundo: KRAS
Latam: EGFR
Implicaciones del EGFR en CPCNP
• Localizado el gen cromosoma 7p11.2→ Codifica receptor TK
• Conocido dese 2004, se volvió mandatorio solicitarlo.
• 15% de Adenocarcinomas, NO FUMADORES.
• En poblaciones asiáticas hasta 62%
• Sustitución Leu→ Arginina (L858R) en el exón 21 y deleciones en exón 19 (90%)
40% L858R substitution
46% exon 19 deletions
• TKI (ERLOTINIB, GEFITINIB, AFATINIB)
Implicaciones de ERBB2 (HER2/Neu)
• MieR de la familia de receptores erbB junto con EGFR, activa PI3K/AKT y
• Sobreexpresado 20% CPCNP, amplificado en 2 a 4% de los casos.
• Mutado 1-2%.
• Inserciones de 3 a 12 pares de bases en el exón 20, alrededor del codon 776 ->
Activación Constitutiva.
• ACP, mujeres, no fumadores.
• Indicador de pobre pronóstico en adenocarcinoma pulmonar (meta-análisis).
• Actualmente se estudia el papel del trastuzumab y TDM1 en este contexto, con resultados prometedores. En HER2-mutado se han documentado respuestas con
Afatinib.
Implicaciones de C-MET (HGFR) en CPCNP
Gen MET codifica receptor TK del factor de crecimiento de hepatocitos, activación de RAS, P/3K, STAT3.
• Sobreexpresión
58%, amplificación 20% CPCNP, asociado con
resistencia a TK/s.
• Dominio intracelular codificado en
Mutacion (splicing) aumenta serializacion (3% CPCNP)Xon 14 de ME
• En histología sarcomatoide, se presenta en el 20-30%.
• Mutación y/o amplificación → Angiogénesis, metástasis.
son excluyentes entre si, ¿parte de un mismo proceso? (mutación disminuye degradación del receptor). Inhibidores CMET: Crizotinib, cabozantinib.
• Ac monoclonales: Onartuzumab.
Traslocaciones genéticas ALK
• Gen ALK cromosoma 2p23.1, codifica receptor TK.
Los rearreglos del gen ALK (de linfoma anaplásico) se presentan en 3 a 7% de CPCNP.
Inversión en brazo corto decromosoma 2 →Oncogen de fusión EML4-ALK
Variante 1 (33%) Lo mas
EML4 se fusiona con exón de 20 ALK, v2 (10%), v3a/b (29%).
Importante de ALK
• Histología acinar, en pacientes no fumadores.
• No se presenta en mutación EGFR o KRAS (mutuamente excluyentes).
•Resistencia ALK
Dependiente ALK: Mutaciones secundarias (G2023R) o amplificación del
alelo mutante ALK. Predispone resistencia a crizotinib.
Independiente ALK: Mutaciones secundarias EGFR o KRAS.
•
Opciones de terapia subsecuente: Alectinib, Brigatinib, Ceritinib.
No se ha identificado un blanco específico de tratamiento en el contexto de resistencia dependiente de ALK.
Traslocaciones genéticas ROS1
Oncogen ROS1 cromosoma 6q22.1
Codifica miembro de la familia de receptores de insulina expresado en tejido pulmonar normal.
Rearreglo
ROS1 en 1-2% de CPCNP,
SLC34A2-ROS1. Jóvenes, adenocarcinoma, no fumadores. Negativo para EGFRAALK y KRAS.
Fusión y autofosforilación induce activación de vías de crecimiento y supervivencia celular
(MAPK, STAT3, P/3K/AKT) por actividad tirosin-kinasa no controlada
Screening: IHQ, Confirmación: FISH
Fármacos primera línea
Crizotinib, Ceritinib.
Trastocaciones genéticas RET
Rearreglo RET en 1-2% CPCNP.
• ~e029, TRiติ 33). de fusión, (KIF5B, CCD6,
• ACP, no fumadores.
• Fármacos
Carozantinib, Vandetanib (Fase 1)
• Clinical Trials en proceso.
Señalización Intracelular KRAS (Kirston Rat Sarcoma Viral Oncogen Homolog)
• Gen KRAS cromosoma 12p12.1
• Codifica proteína G con actividad GTPasa parte de la vía MAP/ERK (RAS).
• La familia de genes RAS, en particular KRAS, se puede activar por mutaciones puntuales en los codones 12 o h3 del exón 2 en 20-30% de los adenocarcinomas pulmonares de Norteamérica.
• 2ie arandersionas valina Sustitibicion glicina por cisteína o valina GPasa → Activación constitutiva de la via
RAS → Señalización de crecimiento celular no controlada.
Ciclo inmunidad y cáncer
CPCNP sin mutación driver
