Cáncer de Colon: generalidades

Question 1

Epidemiología mundial del cáncer de colon

Answer 1

Question 2

Epidemiología mexicana del cáncer de colon

Answer 2

Question 3

endencia en la incidencia de cáncer de colon, 2000-2018

Answer 3

Personas menores de 50 años

Question 4

Etapa al diagnóstico

Answer 4

Question 5

Factores de riesgo

Answer 5

• Edad avanzada y sexo masculino
• Historia familiar: 10-20% tienen historia familiar, 5-7% de pacientes tienen síndrome hereditario
• Raza: Mayor riesgo en afroamericanos con peores tasas de mortalidad
  Radiación abdomino-pélvica: Radioterapia en edad pediátrica: Iniciar screening 5 años post RT o a los 30 años
• Tabaquismo 18%
• Alcoholismo
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Obesidad y dietas hipercalóricas
• Carnes rojas y procesadas
• Diabetes mellitus 38% colon 20% recto

Question 6

Evolución de células epiteliales normales a adenocarcinoma

Answer 6

10- 15 años
1. Pólipo en cripta aberrante
2. Adenoma temprano(-1cm)
3. Adenoma avanzado(+1cm)
4. CRC

Question 7

Patogénesis

Answer 7

1. Inestabilidad genómica
2. Inactivación de genes supresores tumorales
3. Activación de vías de oncogenes
4. Vías de factores de crecimiento

Question 8

Inestabilidad genómica

Answer 8

Inestabilidad cromosómica
* La forma más común de inestabilidad genómica.
* Cambios en número o estructura de cromosomas
* Pérdida de copia wild-type de genes supresores tumorales (APC, P53, SMAD4, etc)

Defectos en reparación de ADN
* Inactivación de genes requeridos en reparación de discordancia de bases (mismatch- repair genes)
* Heredada: HNPCC (MLH1, MSH2)
* Adquirida: 15% de pacientes con CRC no familiar
* Aceleración del desarrollo de cáncer (10-15 años vs 1-3 años en HNPCC)

Defectos en reparación de ADN à Inestabilidad microsatelital
* Incapacidad de reparar secuencias repetitivas de DNA cambiando el tamaño de repeticiones de nucleótidos

Inactivación de supresores tumorales
* TGFBR2, BAX

Inactivación germinal de MUTYH (mutY homologue)
* Fenotipo polipósico con riesgo 100% cáncer

Metilación aberrante de ADN
* Metilación en islas de dinucléotidos CpG en áreas promotoras à Silenciamiento de genes
* CRC esporádico: bloqueo de expresión de MLH1 (proteína de reparación de mismatch)
* Fenotipo CIMP o CIMP-altoàinestabilidad microsatelital por pobre reparación de ADN
* Presente en 15% de cáncer colorrectal

Question 9

Inactivación de genes supresores tumorales

Answer 9

APC
* Degrada e inhibe a β-catenina à Inactiva la vía de señalización Wnt
* En ausencia de APC la vía Wnt se activa de forma constitutiva
* Mutación germinal (FAP) o somática (CRC esporádico)

TP53
* TP53 funciona como checkpoint de muerte celular y arresto del ciclo celular
* Pérdida de ambos alelos por mutación que lo inactiva o deleción de cromosoma 17p que elimina
segundo TP53

TFG-β
* Mutación presente en 1/3 de pacientes con CRC
* Pérdida por defectos en reparación de bases discordantes o mutaciones sin sentido

Question 10

Activación de oncogenes

Answer 10

RAS y BRAF 37% y 13% de CRC
* Activan la vía de señalización MAPK (mitogen-activated protein kinase)
* Vía MAPK à activa factores de transcripción y expresión de genes de proliferación celular

PI3KCA
* 1/3 de CRC tienen mutaciones somáticas que activan PI3KCA à proliferación celular, motilidad y supresión de apoptosis

Question 11

Vías de factores de crecimiento

Answer 11

Regulación aberrante de señalización de prostaglandinas
* Prostaglandina E2 involucrada en desarrollo de adenomas tempranos
* Asociada a CRC, se produce por enzima COX-2
* 2/3 de tumores de CRC tienen niveles incrementados de COX-2

EGFR EGF tiene efectos tróficos en células intestinales
* Activa vía de MAPK y Pi3K
* Pacientes con mutaciones promotoras en EGFR no responden
a terapia anti-EGFR

VEGF Factor de crecimiento que conduce angiogénesis
* Uno de los hallmarks del cáncer
* Tratamientoanti-VEGF asociado a aumento en SG en pacientes con CRC
avanzado