Umbrot og útskilnaður Flashcards
Hvað er umbrot lyfja?
Efnabreytingar verða á lyfjunum, sem miða að því að losa líffverur við efnin
- fasa hvörf - umbreytt efni
- Helstu ensím: cytochrome P450 (nokkur ósérhæfð ensím), alkóhól dehydrogenasi, monoamineoxidasi, ofl.
- Setja “handföng” á efnin og gera þau hvarfgjörn
–Slík hvarfgjörn milliefni geta valdið skemmdum í frumum
Dæmi:
- Bráðaskemmdir:
> Lifrarskemmdir vegna hárra lyfjaskammta (t.d. parasetamól)
- Síðbúnar skemmdir
> Krabbamein vegna skemmda á erfðaefni frumunnar
- Samhliða fasa 1 fer fram afoxun súrefnis
Helstu varnarkerfi frumunnar eru?
Ensím
- katalasi
- GSH peroxidasi
- superoxíð dismutasi (SOD)
Kjarnsækin smámólikúl
- í frymi:
> GSH; 5mM í lifrarfrumum
> C-vítamín
- Í himnum
> E-vítamín; 1:100 fitusýrumolceule
Hvað er Cytomechrome P450
- Cyp-genafjölskyldan, fjölmörg en vel varðveitt gen
- Cyp1, cyp2 og cyp3 aðalgenin sem snúa að lyfjum í mönnum en fjölmörg Cyp ensím eru til
> Ekki mjög sérhæfð ensím
> virkni skarast oft (getur því leitt til milliverkana)
> Stundum mikill breytileiki í virkni milli einstaklinga ,,polymorphism” - getur skýrt mismunandi lyfjasvörun eða aukaverkanir milli einstaklinga
- Cyp-genafjölskyldan, fjölmörg en vel varðveitt gen
- Cyp1, cyp2 og cyp3 aðalgenin sem snúa að lyfjum í mönnum en fjölmörg Cyp ensím eru til
> Ekki mjög sérhæfð ensím
> virkni skarast oft (getur því leitt til milliverkana)
> Stundum mikill breytileiki í virkni milli einstaklinga ,,polymorphism” - getur skýrt mismunandi lyfjasvörun eða aukaverkanir milli einstaklinga
- Talað er um polymorphisma þegar ákv. DNA breytileiki gens finnst í meira en í 1% af stórum hópi fólks
- Getur leitt til mishraðra umbrota lyfja
> talin vera mjög algeng orsök neikvæðra áhrifa lyfja (adverse drug reactions)
> 3 hópar: extensive metabolizer (normal), poor metabolizer, ultra-rapid metabolizer
Áhrif lyfja (efna) á CYP ensím
- Sum hvarfefni geta valdið margföldun í tjáningu (induction) viðkomandi Cyp-gena
- Sum lyf (eða önnur efni) hindra CYP-ensím
- fasa ensím (í frymi)
a. UDP-glucuronyl-transferasi
- bætir sykru (glucuronyl) á hvarf-hópa
b. Sulfotransferasi
- bætir sulfati (SO42-) á -OH hópa lyfja
- Leiðir til útskilnaðar í þvagi
c. GSH - S - transferasar - bæta g-glu-cys-gly (GSH) á e–sæknar kolefnissameindir lyfja
- Leiðir til útskilnaðar í þvagi
d. N-acetyl-transferasi
- Bætir acetyl-hópi á -OH hópa lyfja
- Leiðir til útskilnaðar í þvagi+
- notar acetyl-coA
Umbrot lyfja (frh)
- Algengast er að lyfið sjálft sé gefið og umbrotin afvirki lyfið
> T.d. paracetamól - Stundum eru bæði lyfið og umbrotsefnið virk lyf
> T.d. diazepam nordiazepam - Sum lyf eru forlyf, og umbrotin leiða til myndunar á virka lyfinu (sjaldgæft)
> t.d. enalapril (óvirkt —> enalaprilat (virkt)
Hvað er útskilnaður?
Brotthvarf lyfja úr blóði verður með tvennum hætti:
- umbrotum eða útskilnaði
Útskilnaður nýrna
- Flest lyf eru skilin út með nýrum
- Mishratt eftir eðli lyfsins
- Sambland þriggja ferla:
> síun (glomerular filtration)
> seyting (tubular secretion)
> enduruppsog (reabsorption)
Síun (filtration)
- 20% af blóðflæði til nýrna síast
- Mólþungi < 20.000 síast
> þar með langflest lyf - Óbundin lyf í plasma ná sama styrk í glomeruli og í plasma
- Raskar ekki jafnvægi prótein-bundinna lyfja
> … og því er síun mun minni fyrir mikið bundin lyf
Hvað er seyting (secretion)?
- virkur flutningur á veikum sýrum og bösum.
- ekki algengt en mjög mikilvægt fyrir þau efni sem seytast
> Dæmi: penicillín, methotrexat, fúrósemið - Jafnvægi prótein-bundinna lyfja raskast
> Vatn flyst ekki með, getur því verið mjög öflug leið og nánast hreinsað plasmað af lyfinu
> Stuttur helmingunartími - Hér útskýrast stundum milliverkanir lyfja
> Samkeppni milli lyfja um seytingu getur þannig lengt helmingunatíma
Enduruppsog (reabsorption)
- Filtrerað vatn enduruppsogast
> Ca 120 ml/mín filtrerast, eða 173 l/dag, þvag er bara 1% af því. - Fituleysin efni enduruppsogast í miklu magni (99%)
- Meiri jónun, minna enduruppsog
> Jónuð/skautuð lyf styrkjast í nýrunum, geta náð miklu hærri styrk en í plasma - Enduruppsog ákvarðar oft hraða útskilnaðar
Eitranir
- Eiturefnið/lyfið er veik sýra
–Gerum þvagið basískt (NaHCO3)
> A- > AH
- Eiturefnið/lyfið er veikur basi
- Gerum þvagið súrt (NH4Cl)
> BH+ > B
Úthreinsun (clearance)
Úthreinsun = síun + seyting - enduruppsog
Eða:
úthreinsun = hraði brotthvarfs (mg/mín) = ml/mín
styrkur lyfs (mg/ml)
Úthreinsun: 1 ml/mín – 700 ml/min
Úthreinsun frh
- úthreinsun flestra lyfja er konstant vegna þess að útskilnaðarleiðir mettast sjaldnast
- úthreinsun lyfja takmarkast oft bara af blóðflæði í gegnum útskilnaðar-líffærin
- úthreinsun er því mjög háð aldri og sjúkdómum
Útskilnaður í gall
- Sum lyf skiljast út með galli úr lifur
> sérstaklega stærri sameindir, ca 300-500 MW - Lyfin geta síðan frásogast aftur
> hafa því oft langan helmingunartíma (þarma-lifrar hringrás) - t.d. morfín og sterar
- Lyfin hafa oft umbreyst í lifur, jafnvel með viðbót, en viðbótin er þá klofin frá fyrir enduruppsog frá meltingarvegi
Útskilnaður í saur
- Lyf í saur geta verið ófrásoguð
- Lyf í saur geta verið frá galli
> stundum óbreytt
> stundum tengd stórum sameindum eins og glucuróníð sýru - Hlutfall lyfja í saur hækkar gjarnan þegar nýrun fara að gefa sig
Annaður útskilnaður
- Húð, lungu, sviti:
> Aðallega rokgjörn efni
> Yfirleitt ekki mikilvægar útskilnaðarleiðir - Mjólk
> gera verður ráð fyrir að flest lyf fari úr plasma í mjólk
> pH ca 6,5
> getur verið mikilvæg leið fyrir þrávirk lífræn efni
Hvað er helmingunartími lyfs?
Helmingunartími lyfs – sá tími sem það tekur lyf að helmingast eftir að frásogi er lokið (T1/2)
> Notaður til að ákvarða skömmtunartíðni
Helmingunartími lyfs frh
- t1/2 breytist oft
> með aldri
> vegna lifrarsjúkdóma
> getur breyst vegna alls sem hefur áhrif á útskilnað og umbrot lyfsins
