SÍNDROME DE CUSHING Flashcards
Cuales son las capas de la corteza suprarrenal
Glomerular, fascicular y reticular
De ahi es 80% corteza y 20% médula
Que produce cada una de las capas
Make good sex
Mineracocorticoides
Glucocortociodes
Homonas sexuales
Cual es el principal mineralocorticoide
Aldosterona encargada de la regulación de sodio y potasio y el equilibrio acido base. Es estimulada por la angiotensina 2
Cual es el principal hormona producida en la Fascicular
Glucocorticoides regulan la glucosa son hiperglicemiantes, se liberan en momentos de estrés y es un importante mediador de la inflamación
En la zona reticular que se forma
Solo se forman hormonas sexuales masculinas NO femeninas
EMBRIOLOGÍA de que capas deriva la glandula suprarrenal
A la quinta semana va a dar origen del:
Endodermo: Da lugar a la corteza
Ectodermo: Da lugar a las células enterocromafines, da lugar a la médula
Cual es la invervación de la GSR
Esta invervada de T10 a L1
Hasta lateral sale a los ganglios simpáticos prevertebrales y va a invervar a la médula principalmente.
Esto principalmente porque en situaciones de estrés puedo recurrir a la médula porque tengo la gran reserva de Tirosina que se convierte en DOPA y esta en Dopamina y esa en noreprinefrina y Epinefrina finalmente
% de los componentes de la corteza
Glomerular 15%:
Fascicular 75%
Reticular 10%:
Cual es el estimulo para la corteza suprarrenal?
La ACTH, tiene un receptor de proteina G estimuladora para la formación de cortisol, una vez generado el cortisol le bloquea al hipotálamo y a la adenohipófisis
Donde se forma la ACTH
En las células corticotropas en la adenohipófisis y depende de que en el hipotálamo se libere CRH (hormona liberadora de corticotropina)
Cuales son los factores que me inhiben la producción de cortisol
Cortisol obviamente alto
Opioides
Somatostatina
Factores que estimulan la formación de cortisol
- La disminución de cortisol
- Cambio de sueño- vigilia
- Estrés, hipoglicemia
- Trastornos psiquiatricos
- ADH y la serotonina
- Agonistas alfa
- Antagonistas B (que hacen que se libere más CRH y por ende más cortisol a la larga)
Como funciona el ACTH
La ACTH llega activa la adenilciclasa
Cambia de ATP a AMPc
Aumenta la produciión de enzima en las 3 zonas——-> La principal enzima es la desmolasa.
Desmolasa es importante en la formación de hormonas esteroideas
Cuales son los estimulos para liberar aldosterona
Potasio alto
ACTH
Angiotensina II
- estimulos para liberar renina sodio bajo en el TCD y dismminucion de la presion arterial
Funcion de la aldosterona
TIene funcion en el tubulo colector
Activa bomba Na, K ATPasa
Hace que ingrese sodio y elimina potasio
y Reabsorbe bicarbonato
Si hay exceso de cortsiol la enzima 11 beta hidroxicortocoesteroide deshidrogenosa y convierte al cortisol en cortisona que es inactivo
Cual es el efecto del cortisol
En HidratosC actua a nivel hepático contribuye glucogenolisis
Aumenta la resistencia a la insulina
Gluconeogénesis (agarra aminioacidos)= aumenta la glucosa
En las proteínas promueve sintesis de proteinas en higado
Proteolisis de músculo y de algunas inmunoglobulinas , proteinas de la piel y libera aminoacidos para formar glucosa= es decir tengo debilidad muscular y tengo mi sistema inmune afectado
En los lipidos realiza lipolisis periferica es decir tejido graso de miembros
Lipogenesis central se distribuye en cara, cuello y aumento del acne
EN los vasos sanguienos aumenta la sensibilidad a sistema simpatico y aumento de receptores osea vasoconstriccion
EN tejido oseo disminuye funcion de osteoblastos y aumento de la funcion de los osteoclastos y disminuye la reabsorcion de calcio por ende me da osteopenia
En el tejido conectivo y la piel, disminuye fibroblastos y disminucion de colageno, por ende no cicatriza bien , es delgada y se rompe facilmente
En la inflamación normalmente inhibe la fosfolipasa A2 y por ende disminuye las prostanglandinas y los leucotrienos. Ademas disminuye la estabiliza la membrana lisozomica y por ende evita la degranulación de monocitos. Disminuye la linfopoyesis y disminuye la migración de las células al tejido dañado. DIsminuye la permeabilidad y aumenta la apoptosis de celulas inmunitarias
Disminuye el FNT e IL1, aumenta la reparación y la produccion de IL10 que es antiinflamatoria y disminuye la respuesta a eosinofilos por ende disminuye la respuesta alergica
Ciclo circadiano y cortisol
Primeros rayos de sol se producen, disminuye la produccion de melatonina, se activa el sistema reticular ascendente, estimula al SNS para la liberacion de adrenalina y noradrenalina que estimula la liberacion de ACTH
Media hora despues que se libera ACTH obviamente se va a liberar cortisol y aumenta la glucosa
En la noche disminuye el cortisol
Ante el estrés se activa el SNS de corta duración y luego la ACTH
Definición de Cushing
aumento de la producción de hormona adrenocorticotrópica en hipófisis anterior provoca liberación excesiva cortisol
Enfermedad puede ser dependiente de ACTH como adenoma hipofisario o independiente de ACTH como adenoma corticosuprarrenal. Así como yatrógena administración glucocorticoides exógenos
Epidemiología de Cushing
enfermedad poco frecuente incidencia
1 a 2 por 100 000 habitantes por año
Mayoría pacientes síndrome de Cushing endógeno es ocasionado por un adenoma corticotropo productor de ACTH de la hipófisis
La enfermedad afecta con más frecuencia a las mujeres pero en casos prepuberales más común en los niños varones
En cambio, el síndrome de secreción ectópica de ACTH identifica
más a menudo en varones
Solo 10% tiene una causa suprarrenal primaria de su enfermedad, producción autónoma de cortisol independiente de ACTH mayoría son mujeres
Causas de Chushing
exceso ACTH 90% pacientes ocasionado por un microadenoma hipofisario corticótropo de pocos milímetros de diámetro
macroadenomas tumores > 1 cm de tamaño identifican solo en 5% a 10% de los pacientes.
Adenomas hipofisarios frecuencia portan mutaciones en la deubiquitinasa USP8 que conduce activación
señalización factor de crecimiento epidérmico (EGF) y, en consecuencia, a la expresión ascendente del precursor de ACTH, la POMC
La producción ectópica de ACTH por tumores carcinoides ocultos en pulmón timo o en el páncreas. El cáncer pulmonar microcítico avanzado puede
ocasionar producción ectópica de ACTH
en mayoría pacientes
Exceso de cortisol independiente de ACTH alberga adenoma suprarrenal productor de cortisol
Uuna causa rara pero importante hipercortisolismo suprarrenal es hiperplasia macronodular suprarrenal con bajas concentraciones de ACTH
estimulación autocrina en la producción de cortisol mediante la generación de ACTH intrasuprarrenal
Manifestaciones clínicas de Cushing
activación de la gluconeogénesis, la lipólisis y el catabolismo de las proteínas
exceso de secreción de glucocorticoides
excede capacidad de 11β-HSD2 inactivar con rapidez el cortisol en cortisona en el riñón y de este modo realiza acciones mineralocorticoides manifestadas hipertensión diastólica, hipopotasemia y edema
exceso glucocorticoides también interfiere sistemas regulatorios centrales ocasiona la supresión de gonadotropinas con el subsiguiente hipogonadismo y amenorrea
así inhibición del eje hipotálamo-hipófisis tiroides resultado disminución de la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH)
mayor parte de los signos y síntomas clínicos Cushing relativamente inespecíficos consisten manifestaciones obesidad, diabetes, hipertensión diastólica, hirsutismo y depresión
Se debe sospechar Cushing
cuando mismo paciente se identifican varias características clínicas, en particular cuando se encuentran manifestaciones más específicas o si se manifiesta a una edad inusual, por ejemplo, osteoporosis en un paciente joven.
Estas incluyen fragilidad de la piel hematomas fáciles y amplios (> 1 cm), estrías violáceas, signos de miopatía proximal son más evidentes persona intenta levantarse de una silla sin el apoyo de las manos o cuando sube escaleras
personas síndrome de Cushing pueden estar en peligro de trombosis venosa profunda, con aumento del riesgo de embolia pulmonar por el estado de hipercoagulabilidad asociado al síndrome de Cushing
mayoría pacientes experimenta
síntomas psiquiátricos, en general en la forma de ansiedad o depresión también pueden psicosis depresiva o paranoide aguda
A largo plazo puede estar afectada
aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis con fracturas vertebrales
SI tengo secreción ectópica de ACTH
pueden observarse
hiperpigmentación de los nudillos, cicatrices o áreas de la piel expuestas al aumento de fricción ocasionado
efectos estimuladores del exceso de ACTH y otros productos del desdoblamiento de la POMC sobre la producción de pigmentos de melanocitos
Diagnóstico
principio después de excluir el uso
glucocorticoides exógenos como causa
Puede considerarse confirmado
diagnóstico de síndrome de Cushing
resultados de varias pruebas coinciden con dicho trastorno
Pruebas pueden incluir aumento de la excreción de cortisol libre en orina de 24 h en tres muestras distintas. Supresión inadecuada del cortisol matutino tras una exposición de toda la noche a dexametasona y evidencia de la pérdida secreción cortisol diurno con concentraciones altas a la media noche
el momento de la menor secreción fisiológica
Si se tienen dudas pruebas repetirse
después de cuatro a seis semanas interrumpido los estrógenos
Manifestaciones clásicas de Cushing
Debilidad muscular
Plétora facial
Desgaste de extremidades con ganancia de grasa centrípeta y en cara
Estrías vino > 1cm principalmente en abdomen.
Equimosis sin trama aparente (debido a atrofia del tejido celular subcutaneo y debilidad vascular)
Bolsa de grasa supraclaviculares
Sistema reproductivo
Genera hemorragia uterina anormal en el 80% de las mujeres con aumento o disminución del sangrado
EL adenoma y el hipercorticolismo dependiente de ACTH generan hisurtismo?
No. Solo el que es debido a carcinoma adrenal y genera sintomas con sobreproduccion de andrógenos como hirsutismo, acne, afeccion del libido. En hombres no debido a que la produccion es principalmente en testiculos
Que tipo de infecciones se predisponen en pacientes con hipercortisolismo
Especialmente onicomicosis y dermatofitos
ACTH de donde proviene
Provieme de POMC que cuando se cliva no solo forma la CRH, sino tambien forma la MSH (melatonina) que genera hiperpigmentacion.
Mecanismos por los cuales produce HTA
Aumento de la sensibilidad a agonitas adrenérgicos
Aumento de producción de angiotensinógeno a nivel hepático
Actividad mineralocorticoide elevada en hipercortisolismo severo
EL paciente va a tener hipokalemia, hipernatremia
Cortisol actua sobre el RANK-L?
Asi es, activando este receptor y por ende a los osteoclastos
Cuando se presentan infecciones oportunistas
Solo en hipercortisolismo severo principalmente por la inmunosupresión de NFKB
Complicación de Cushing
Presencia de trombofilia que es realmente una hemostasia paradójica con aumento en la incidencia de TEV pero mayor predisposición a sangrado con traumas menores
En las causas de ACTH dependiente tenemos
Enfermedad de Cushing (Adenoma Corticotropo) 65-70%
Secreción ectópica de ACTH 10-15%
Secreción ectópica de CRH < 1%
Iatrogenia por ACTH exógena <1%
Causas de ACTH independiente
Iatrogénico el más común
Adenoma y carcinoma suprarrenales (18-20%)
Hiperplasia adrenal bilateral micronodular (<1%)
Hiperplasia adrenal bilateral macronodular (<1%)
La estimulación persistente a ACTH que genera?
Hiperplasia adrenal bilateral, eso puede ser tan severo que cada vez se genera más cortisol con la misma cantidad de ACTH, pudiendo generar “autosupresión”, donde la ACTH sera menor a 15pg/mL
Secreción ectópica de ACTH
Suele ser más frecuente por carcinoma que por sarcoma o linfoma
No solo secretan ACTH sino tambien POMC
El tumor más relacionado es el tumor de células pequeñas del pulmón, páncreas o timo
Caracteristicas de hiperperfucion primaria adrenocortical = ACTH independiente
SI es Adenoma produce cortisol de forma eficiente y en menor medida precursores, mientras que el carcinoma es ineficiente al producir cortisol y liberar más precursores (andrógenos)
Com se empieza haciendo el abordaje diagnóstico
Hallazgos inusuales para la edad como HTA, osteoporosis
Hallazgos sugestivos al examen físico
Incidentaloma adrenal o hipofisiario
Antes de realizar las pruebas descartar consumo de corticoides exógenos
Los test que se deben realizar de forma inicial son:
Cortisol salival PM (2 tomas)
Cortisol libre en orina de 24h
Test de supresión con 1g de dexametasona PM
Si el paciente tiene baja sospecha se pide 1 de 3 si es alta se pide 2 de 3. Para el diagnóstico se requieren dos de esos marcadores alterados
Ante resultados alterados lo primero que se debe hacer es descartar hipercortisolismo fisiológico o pseudocushing
Sensibilidad y especificidad de pruebas para Cushing
Test de cortisol salival y supresión PM tienen la sensibilidad >90%
Test de saliva es muy específico
El cortisol en orina y salival permite valorar el cortisol libre, mientras que el cortisol en suero valora el cortisol total
Como se interpreta el Cortisol en Orina
Se interepreta como anormal cuando tiene 3 o más veces elevado el límite superior de la normalidad
Se puede ver afectado por el sexo, el IMC, volumen de orina y función renal. No se recomienda en TFG < 60 o GU>5L/día
Puedo tener falsos positivos con el cortisol en orina?
En el hipercortisolismo fisiológico suele NO estar elevado 3 veces sobre el limite superior (depende de los rangos del laboratorio)
Aumento en ingesta hídrica: Ojo con volumenes superiores a 3L
Cortisol en saliva PM
Es de especial utilidad em sospecha de secreción cíclica de cortisol
11pm es el NADIR
No se debe utilizar en pacientes con alteración del ciclo circadiano
Parece tener un peor rendimiento en personas con comorbilidades y en ancianos
Test de supresión con dexametasona
Al aplicar dexametasona el paciente debería suprimir la ACTH y por ende no se produce cortisol
SI no se suprimer y persiste entonces es anormal.
Cual es el punto de corte? 1,8ug/dL
Puedo tener falsos positivos o negativos con test de Dexa?
Falsos positivos: Malaabsorción, anticonvulsivantes, hepatopatía crónica, embarazos o mujeres con estrógenos
Falsos negativos: Fluoxetina y diltiazem
Pruebas y condiciones que se prefieren
EMbarazo: se prefiere cortisol en orina de 24h
Cushing cíclico: se prefiere cortisol salival PM
Falla renal: Test de supresión con dexametasona
En tumor adrenal que prueba se prefiere
Test de supresión de Dexa
Para descartar posible Cushing
Se usa la historia clínica buscando posibles causas transtornos psiquiatricos, alcoholismo, SOP, Obesidad
Se puede tratar el posible causante durante con monitorización de examenes de tamizaje
Causas de Pseudocushing
Embarazo, obesidad, estrés fisiológico, DM mal controlada, alcoholismo crónico, mal nutrición, ejercicio crónico, amenorrea hipotalámica
UNa vez confirmadas las pruebas y determinado que es Cushing hay que distinguir si es dependiente o independiente de ACTH
< 5pg/mL es ACTH independiente
> 20pg/mL es ACTH dependiente
ACTH entre 5-20 es indeterminado, se puede repetir de 4-6 semanas verificando que persiste el hipercortisolismo
Si no se ha logrado establecer se puede hacer el test de estimulación con CRH, si no responde es ACTH independiente
DHEAS pueden indicar la posible causa ya que pueden estar elevados en causas de ACTH dependientes y suprimidos en causas adrenales
Cuando pienso en una ACTH independiente
TAC de abdomen
Si la afectación es bilateral se toman acciones para estadificar el cancer
Si es unilateral hago amnejo quirurgico
En ACTH Dependiente una vez determinado eso que se hace?
Lo siguiente es determinar si la secreción es hipofisiaria o ectópica
Para eso se pueden seguir 3 caminos:
Hacer valoraciñon no invasiva y segun resultados definir RMN o muestreo venoso de seno petroso
Hacer valoracion no invasiva y de entrada RMN y segun resultado muestreo venoso
Hacer solo RMN si no hay masa >6mm, realizar muestreo venoso
Para la valoración bioquímica hay 3 opcines
Test de estimulación con CRH ( Si es hipofisiaria aumenta, si es ectópica no aumenta)
Estimulación con vasopresina (funciona igual que CRH)
Test de supresión con altas dosis de dexametasona 8mg si se suprime es hipofisiario si NO es ECTOPICO
Síndrome de Adisson
Epidemiología
Forma primaria: 93-144 por millon
Forma Central 150-280 por millon
La forma primaria es mas frecuente en mujeres que en hombres
La forma central es mas frecuente en hombres que en mujeres
La edad de diagnóstico es de 10 años mayor en central que en primaria
Aprox 30-40 años
Causas de insuficiencia Adrenal
Primarias
Adrenalitis autoinmune (representa el 82%)
Adrenalitis infecciosas: Tuberculosis, VIH, adrenalitis fúngica, sífilis
Afectación bilateral de las gándulas por hemorragia, metastasis, infiltración Adrenalectomia
Causada por medicamentos: Anticoagulantes como fenobarbiral, fenitoína, ketokonasol
Enfermedades congénitas: Adenoleucodistrofia, Hiperplasia adrenal congénita con deficiencia de 21 hidroxilasa que produce cortisol ( esta ultima es la causa más frecuente en niños)
Causas secundarias:
Tumores
Cirugía pituitaria o irradiación de tumores de la pituitaria
Infecciones o procesos infiltrativos
Fisiopatología de insuficiencia adrenal
Hay algo en el ambiente, virus o estres que hace que las células presentadoras de antígenos empiecen a montar una respuesta inmunológica
Esa respuesta inmunitaria es en contra de la 21 hidroxilasa, es mediada por linfocitos CD4 TH1CD8 y en menor medida los NK.
Se produce la liberación de Anticuerpos son secundarios no son realmente los que producen el daño a la glándula
Que pasa cuando no hay cortisol
Cortisol es una hormona contrarreguladora por lo que se observa
Hipoglicemia
No se inhibe el factor nuclear kappa beta que es el encargado de formar factores proinflamatorias. Esta síntesis rápida de citocinas producen fiebre malestar anorexia y dolor.
Ademas las poblaciones sanguíneas tambien van a estar presentes como neutropenia, esosinofilia y linfocitosis
Las celulas de la vasculatura para hacerlo responden a las catecolaminas en base a receptores y los encargados de esto son los corticoides.
Presentación clinica
Fatiga, cansancio, astenia adinamia, nausea y vomito.
Forma priamria: deseo de comer sal, ortostatismo y dolor muscular
Signos: Perdida de signos, hiperpigmentación, hipentensión
Labo: Tengo hiponatremia 88% hiperkalemia
Hiperpigmentación signo clave de la enfermedade primaria. Se presenta más en las zonas de presión
Enfoque Diagnóstico
Confirmar Hipocortisolismo
Localizar donde esta el problema
Identificar etiología específica
Que pruebas utilizo para hipocortisolismo
Cortisol Urinario de 24 horas o cortisol PM=== NEGADO
Cortisol AM: Prueba a las 8 am
Valor de <5 mcg/dL tiene 100% de especificidad para el diagnóstico
Si es > 15 la probabilidad es nula de que tenga insuficiencia adrenal
Si sale entre 3-15 es intermedio y ahi si realizo prueba con estimulación de corticotropina y si es <18 ug/dL es confirmatorio de insuficiencia y si es > 18ug/dL se descarta la enfermedad.
Otra opción es la estimulación con corticotropina ( es la ACTH): Doy 250ug de corticotropina y mido a los 30 y 60 min. En condiciones normales se espera ver un valor mayor a 18
Que pruebas realizo en las de origen central
Test de estimulación con ACTH a dosis bajas 1 mcg alcanza a detectar esass deficiencias mas pequeñas tempranas de < 2 semanas de inicio
Test de intolerancia a la insulina ( que teoricamente es el gold estandar)
Una vez confirmado el cortisol bajo determino ACTH
Si ACTH esta alta entonces es causa primaria
Si la ACTH es baja el problema es de origen central. Podría realizar una prueba con CRH sin embargo no afecta el manejo posteriormente
Una vez identificado el hipocortisolismo, y el lugar paso a:
- Descartar lo obvio primero ver que no haya consumo de glucocortocides
- Pedir RMN de hipotalamo e hipófisis
Cuando pido 17 hidroxi progesterona
En enfermedad primaria y en grupo hetareo niños o adolescentes . Si esta elevada me confirma el diagnsotico
En el resto de edades pido anticuerpos anti 21 hidroxilasa, si sale positivo confirmo enfermedad. Si sale negativo pido TC
Manejo
Hidrocortisona 15-25 mg diarios
SI la afectacion es directa de las adrenales tambien tengo que reponer mineralocorticoides que es la Fludrocortisona que se inicia 50-100ug/día
Cada uno se titula en base a la presion arterial, el peso, edema
En mujeres si aun tienen depresion bajo libido niveles bajos de energia utilizar DHEA durante 6 meses
Crisis Adrenal
Deterioro agudo del estado de salud con TA <100 o 20mmHg menor a lo usual que se resuelve de 1-2 horas despues de la administración de un esteroide parenteral
1 de cada 10 pacientes va a tener una crisis adrenal al año
Factores de riesgo: edad avanzada, antecedente de crisis, comorbilidad autoinmune, asma, ECV, no adherencia al manejo, inicio de levotiroxina
Si tiene insuficiencia renal e insuficiencia adrenal primero recupero el cortisol
Manejo en crisis
Iniciar hidrocortizona 100mg
Siguientes 24h: 200mg de hidrocortizona IV o IM
pasar 1000 mL de solucion salina y pasar en la primera hora
Al interpretar el examen se debe tener presente algunas condiciones que pueden aumentar falsamente el resultado del cortisol en sangre, como por ejemplo:
uso de estrógenos, anticonceptivos orales y el embarazo, que aumentan la CBG o, drogas que pueden aumentar el metabolismo de la dexametasona como la rifampicina o los anticonvulsivantes y finalmente, asegurarse que el paciente ingirió la dexametasona en forma adecuada.
