NSPR 2 : Neurodegerativa grunder + Huntington Flashcards
vad är en neurgenerativ sjukdom? vilka fyra är viktiga?
Vad är det?
En neurodegenerativ sjukdom är sjukdomar som långsamt förtvinar nervsystemet och leder där efter è till neurologiska symtom.
De fyra viktiga är:
- Parkinsons sjukdom
- Huntingstons sjukdom
- Alzheimers sjukdom
- ALS
När uppkommer dem?
De uppkommer oftast senare i livet pga. förändringar som leder till ökad degeneration av neuron.
Var i hjärnan sker skadorna vid neurdegerativa sjukdomar?
Var i hjärnan sker skadorna?
Sjukdomarna drabbar mest neuron som är sammankopplade via funktion. I början av sjukdomen (och man vet inte varför/hur) så drabbar sjukdomen selektiva mål, men den sprider sig sedan och drabbar större delar av hjärnan desto längre sjukdomen går.
De områden som brukar drabbas är:
- Cortex – vilket påverkar minne, språk och planering
- Basala ganilier – vilket påverkar rörelser
- Cerebellum – vilket ger ataxi (ryckiga rörelser)
- Motorneuron – vilket ger svaghet
è detta ger dyfunktion och apoptos è CNS atrofi och död
är de farliga sjukdoamr? neurdegerativa?
Det är viktigt att förstå att dessa sjukdomar är dödliga sjukdomar. De kommer smygande och med progressivt/ökat förlopp i hög ålder è ger då både fysikaliska symtom, men även kognitiva funktionsfel som ger stora problem i vardagen (aoutonomi och ADL, allmän daglig livsförning)
Sista är de viktigt att förstå att sjukdomarna förkortar livslängden med flera år.
vad är grunden bakom patologi för neurgerativa? vilka kännetecken finns?
Man kan säga att dessa sjukdomar har alla en liknade patofysiologi, men trots de så är de stora skillnader.
Enkelt kan man dela upp de i:
- Gemensamma mekanismer
- Gemensamma följer av mekanismerna
Vad som känneteckar de neutodengerativa sjukdomarna är:
- Smygande insjuknanden
- Progressivt förlopp
- Selektiv död/dysfunktion av nervceller
- Medför stor förlust av kongitva funktioner
- Förlust av autonomi och ADL
- Förkortar livslängd
vilka är de 7 menasmerna bakom neurgenerativa sjukdoamr?
Det grundar sig i 7 olika mekanismer:
- Proteinfelväckning è ackumulering
- Mitokondrie dysfunktion som ger ROS
- Proteosom dysfunktion
- Cargodyfunktion
- Infammation som ger ROS
- Lysosomdysfunktion
- Prion liknade spridning seeds som går mellan neuron
Protein-felveckning
Ett protein kan felvecka è aggregera ihop med sig själv eller andra komponenter è bilda amyloid sjukdomar, vilket leder till:
-
Loss of function
Vilket är nar felveckning påvekrar funktion eller transport è protein fungera inte -
Gain of toxicity
När de binder med andra komponenter och då ger förhöjd oxidativ stress. Detta är lite okänt hur
Vad kan gå fel?
När vi pratar om proteinveckning så kan fel uppstå på många ställen, och alla leder till ökad risk för sjukdom. Detta är specifikt för varje sub-sjukdom i gruppen, men generellt kan man säga:
- Genetiska och miljöfaktorer gör så att proteiner klumpar ihop è kan sedan bila en kedja av 5-15 proteiner som kallas för oligomerer.
- Oligemerer kan brytas ner av två system:
- Ubiquitin-proteasom systemet
- Chaperon-medierad autofagi som sker i lysosomen.
- Om dessa ovasnstånde systmem sviktar så kommer cellerna öka sin makroautofagi
- När inte de fungera som kommer proteinerna att ansamlas till s.k. fiberin vilket cellerna inte kan bryta ner è dessa kan sedan påverka och bilda:
- Extracellulära senila plack av beta-amyloid.
- Intracellulära Lewy bodies av alfa-synuclein
- I.C.neurofibrilära nystan
Kopplat till sjukdom
- Parkinsons = Lewy bodies
- Alzhemiers = Senila plack och Neurofibulära nystan
OBS! De verkar som att de är de mindre oligomerna som är farligast, och att fibrilsen inte gör lika stor inverkan.
Felveckade protein kan:
- Inte utföra sin funktion
- Ej transporteras rätt
- Kommer aggregera
- Kommer interagera med andra protein
Mitokondrie dysfunktion
Fel i mitokondrien è ger flera ROS è leder till apoptos via intrisic pathway med caspase-9 è celldöd.
Ros kommer även att påverka arvsmassan och ge stora skador på DNA i hjärnan. Detta kan påverara repair-system som där med gör ansamling.
Man får inte glömma gener
Även om gener inte var med på listan av mekanismer så finns de en koppling mellan genetiska mutationer och många neurodegerativa sjukdomar
Minskad axonal transport
Detta ses även då protein är felveckade så påverkar de transportmekanismer i axonen och där sämre axon.
Många av muationerna vid pariksons beror på fel i lysosmala transportsystmet.
Prion liknade spridning
Felveckade protein kan sprida sig från cell till cell via ”seeds”, detta främst via mikroventrikulära kroppar. Detta för att sjudkom sprider sig via neuron som är funktionellt sammankopplade.
Normalt är resten av cellerna bra på att stoppa detta = anledning till varför alla inte få sjukdomen.
följer av mekansimerna bakom neurdegerativa sjukdomar?
Man kan enkelt hitta några gemensamma karaktäriska drag för patogenesen hos de neurodegenerativa sjukdomar – vilka inte gäller för alla, men de flesta. De är:
- En selektiv och progessiv död/dysfunktion av nerveller ses
- Atrofi i CNS ses
- Ökade oxidativa vävnadsskador
- Minskade trasnprort från mitokondre och från axon
- Minskad neurotransmittor produktion
- Ökad mängd infammaotirska cytokiner
- Ackumulering av abnorma proteinfragment
Vilka områden drabbas?
Sjukdomen startar i selektiva områden i hjärnan och kommer sedan sprida sig efter anatomiskt funktionella banor till andra delar av hjärnan. Utbredning är alltså inte slumpmässig.
vad är huntingtons sjukdom ?
epidemligo?
Är en ärftlig sjukdom som ger ofrivilliga och hastiga rörelser – vilket har givet den namnet danssjukan.
Symtomet ”ofrligviiga onormla rörelser, men även de neurologiska manifestationer, psykiatriska besvär och kognitiv påverkan ingår i sjukdomsbilden” kallas och chorea.
Epidemiologi
- Debutålder: 35-50 år
- Prevalens 7/100 000
- Vanligare bland män
- Ärftlig
vilka tre faser finns det vid huntington?
vilka symtom ser man?
Faser
- Tidig fas - Milda symptom där patienten i huvudsak kan fungera som vanligt.
- Mellanfas - Viss inskränkning på ADL (Aktiviteter i det Dagliga Livet).
- Sen fas - Patienten behöver hjälp med all ADL och blir till sist sängliggande.
Symtom och tecken
Man brukar dela in symtom i tre grupper:
Motoriska
- Chorea - ofrivilliga, ständigt pågående, hastiga, oregelbundna rörelser.
- Försämrad koordination och finmotorik
- Dysartri, dysfagi
- Dystoni (ofrivilliga kontraktioner av muskler)
- Rigiditet(stelhet och muskeltonus)
- Bradykinesi - nedsättning av rörelseförmåga
Psykiatriska
- Depression
- Bipolär sjukdom
- Sömnsvårgiheter
- Demens
Kognitiva symtom
Ofta tidigaste symtom på sjukdomen, och ger då:
- Störd emotionell uppfattning
- Svårt att planera
utredning, behadnling och komplikation vid huntington
Utredning
- Anamnes kring ärlighet
- Klinisk bedömning utifrån sytom
- Genetisk analys - där friska personer har 9-27 repetitioner av CAG-triplett, om man har 36-39 kallas det indeterminant och man har reducerad penetrans. Vid ≥ 40 repetitioner har man Huntingstons sjukdom.
Behandling
- Antipykotika/neurokeptikum så som tetrabenazin – vilket behandlar de ofrivilliga rörelserna som heter Chorea
- L-Dopa som behandlar stelheten, rigiditet och bradykinesi.
- SSRI för att behadnal depressionen
Komplikationer
- Som en del av de tidiga beteendeförändringarna i sjukdomen så är det ökad risk för självmord.
- Kan ske progression till allvarlig demens.
- Leder till tidig död ca 15 år efter diagnos.
vilken sorts sjukdom är huntington?
Vilken storts sjukdom?
Huntington är en genetisk sjukdom som är Autosomal-dominant, vilket gör att de är 50% chans att ett av ens barn drabbas av sjukdomen.
hur är kopplingen mellan huntington och gentik?
varklara orsak och konskvens
Vad är det för mutation?
Det är en mutation i HTT genen på kromosom 4 è som gör för många repetioner av kvävebas-tripleten CAG som kodar för glutamin èger en lång polyglutamin svas som sedan är grunden för sjukdom (man vet inte hur).
Var ger CAG påverkan?
Man vet ej hur mHTT orsakar symtomen. Några ledtrådar är att mHTT aggregerar i striatum och orsakar där neurodegeneration. Det tros bero på excitotoxicitet.
Ökad ärftlighet av HTT – hur?
Expanderade CAG-repetitioner påverkar inte bara huntingtin-proteinet utan även replikationen av HTT-genen. Detta kan leda till ytterliggare CAG-repetitioner. För varje celldelning finns det alltså risk för CAG expansion. Detta gör att nästa generation kan ärva mer repetitioner än vad föräldern gjorde è drabbas tidigare av sjukdomen.
Vad gör polyglutaminet sen?
- Polyglutamin ansamlas è klyvs och bildar toxiska aggregat
- èblir oligomerar och sedan aggregat som inte brytes ner pga. dysfunktion hos chaperoner, proteasomer ochautofagi
- Detta leder till att de ansamlade protein ger neurodegeration i striatum
- Detta leder till mindre stimuli på Globus Pallidus interna è minskar hämning av thalmus èökad signalering av cortex è motorisk aktivitet è chorea
