10. Demenze Flashcards
Demenze (generalità e test diagnostici)
Malattie neurodegenerative dell’encefalo con riduzione graduale irreversibile delle facoltà intellettive, l’incidenza aumenta con l’età, 75% Alzheimer, 5% vascolare, 10% miste, 10% varie (metabolica, endocrina, tossica, infettiva, trauma, tumore). Parametri: compromissione di almeno due domini cognitivi (memoria + pensiero o capacità critica o linguaggio o orientamento ST), peggioramento di queste funzioni rispetto al passato, compromissione da almeno sei mesi delle attività strumentali, sociali o lavorative. spesso sono i familiari a notare le alterazioni e il paziente o conferma o talvolta smentisce con rabbia, Soprattutto se ha un problema cognitivo (non ha coscienza della patologia = AGNOSOGNOSIA). Quando invece il paziente conferma siamo in una situazione borderline che necessita di approfondimenti. Altri sintomi possono essere comportamentali o di personalità e affettivi (apatia, irritabilità, depressione, allucinazioni, deliri), sintomi motori (parkinsonismi in malattia corpi di Lewy, emiparesi in danno vascolare), sintomi fisici (malnutrizione, incontinenza, ID).
TEST
Per indagare un possibile DEFICIT COGNITIVO, eseguire MMSE (mini mental state examination) con punti 0-30, in 10min, coretto in base al lv di scolarità, tarato per Alzheimer, oppure, MOCA (montreal cognitive assessment), 0-30pt, in 30min, adatto alle altre demenze.
MMSE: orientamento ST (gg/mm/aa, gg w, stagione, luogo, piano, città, regione, stato) 10pt, memoria (3 parole, ripetere per imparare) 3pt, calcolo 5pt, richiamo parole precedenti 3pt, linguaggio (riconosce oggetti, ripeterne i nome senza la coniugazione “e”, eseguire compito su comando, scrivere una frase, eseguire compito “chiudere gli occhi”, disegnare i poligoni con due angoli intersecati 6pt.
MOCA: anche qui c’è una parte visuo-spaziale esecutiva (unisci con delle linee i punti, disegna cubo, disegna orologio), nominare animali raffiguarati, si valuta la memoria facendo ripetere una lista di parole, l’attenzione, facendo contare, il linguaggio, facendo ripetere delle frasi, l’orientamento ST
FAB: test più specifico se dai precedenti si sospetta danno frontale: indaga contestualizzazione (banane e pere sono? frutti), fluidità linguaggio (parole per S in 60sec), flessibilità mentale (passare da un compito all’altro)
Appurata la presenza di deficit cognitivo devo capire se alla base c’è demenza, non c’è se è autonomo nelle attività quotidiane (chiedo se usa il telefono, se prende l’autobus, se fa la spesa, se cura la casa e il cibo da solo). Si utilizzano scale cliniche come la CDR (CLINICAL DEMENTIA RATING scale): pz normale CDR0, lieve disturbo CDR0,5-MCI, demenza lieve/media/grave CDR1-2-3, molto grave CDR4 (non deambula nemmeno), terminale CDR5 (allettato incontinente, stato vegetativo)
MCI (MILD COGNITIVE IMPARIMENT): è un quadro sfumato in cui si trovano pz depressi, pseudodemenza depressiva (deficit cognitivo con irritabilità, insonnia, def concentrazione), bassissima scolarità (nonostante le correzioni a pt), danno vascolare (pz con anticoagulanti ed ematomi subdurali), psichiatrici (tp litio, anticolinergici, bzp, barbiturici, H2ant, antipsicotici), sistemiche (distiroidismi, encefalopatia epatica, diabete scompensato), altre malattie neurodegenerative
generalità
MALATTIA DI ALZHEIMER
Forma di demenza più frequente (4% pz > 65aa), + donne, FR età familiarità (forti), scolarità, traumi cranici (deboli). AP: depositi di amiloide (PLACCHE SENILI circondate da neuriti in degenerazione, ANGIOPATIA AMILOIDEA con amiloide in tonaca media delle arteriole cerebrali e meningee), alterazioni neuronali (DEGENERAZIONI NEUROFIBRILLARI: aggregati di proteina tau), rarefazione sinaptica, danno al neuropilo. La APP (amyloid precursor protein) è transmembrana, precursore della beta amiloide, coinvolta nella patogenesi, codificata da un gene sul cr 21, normalmente viene tagliata da due proteasi: ALFA e GAMMA SECRETASI che tagliano rispettivamente nel domino N e C terminale, la formazione di Aβ amiloide se al posto della alfa interviene la beta secretasi. Aβ amiloide si aggrega in strutture fibrillari neurotossiche con disfunzione sinaptica, degenerazione neuronale (formazione pseudocanali e aumento di Ca intracc), inibizione proteasoma (accumulo tau e sinucleina). La proteina tau normalmente si assembla in microtubuli, in questo caso viene iperfosforilata e ciò non avviene, si accumula ma causa sintomi anni dopo l’inizio dell’accumulo. L’APP è una proteina transmembrana presente non solo a lv cerebrale, dal cervello viene rimossa grazie alla formazione di Ab anti-βamiloide che stimolano la microglia a diventare macrofagi, digerirla e portarla fuori dal cervello, l’accumulo avviene per:
- IPERPRODUZIONE in forme genetiche (mut gene APP, sd di Down, mut presenilina 1-2; (catalitiche delle y-secretasi)) e sporadiche (aumento attività β-secretasi per stress ox, ipossia, ischemia),
- FACILITATA AGGREGAZIONE isoforma Aβ (glut->piroglut più aggregante), apoE4 (riduce l’attività macrofagica), eccesso Cu/Zn/Fe;
- DIMINUITA CLEARANCE apoE4, polimorfismo IDE (enzima di degradazione cc) -> la patogenesi è data dalla copresenza di queste cause nelle forme da invecchiamento
STADIO PRECLINICO: asintomatico, dura anche 20aa, βamiloide e tau si accumulano, il pz cambia ma senza declino cognitivo, biomarkers e genetica possono indicare il rischio di progressione della malattia
MCI: stadio prodromico, dura anche 10aa con sd amnesica (danno ippocampale), preoccupano la famiglia ma non interferiscono con le normali attività
STADIO SINDROMICO: demenza di vario grado, oltre alla memoria si perde un altro dominio cognitivo: fase 1 turbe mnesiche, orientamento T, possibili depressione, ansia, apatia; fase 2 aprassia costruttiva e abbigliamento, anosognosia; fase 3 alterazioni comportamento, motorie, anoressia
VALUTAZIONE MEMORIA EPISODICA (cort prefrontale - ippocampo - cingolo post) contestualizzato (richiamo avvenimento recente, cosa ha mangiato ieri? dove abita), decontestualizzato (apprendere e ripetere dopo una lista di parole), MEMORIA SEMANTICA (enciclopedica es nome del presidente, fluenza verbale es lista di fiori o auto; danno lobo temporale sn = danno alla memoria semantica (nei destrorsi)), ABILITà VISUOSPAZIALI E APRASSIA COSTRUTTIVA: ricopia casa o disegna orologio.
DIAGNOSI:
- test neuropsicologici (sd amnesica),
- TC cerebrale (atrofia temporo-mesiale ossia ippocampale, ingrandimento corno sfenoidale del ventricolo laterale)
- PET+FDG (+ precoce, il glucosio viene rilevato nei terminali pre/post sinaptici in quando l’astrocita lo processa e trasforma in lattato per la produzione di ATP, si ha ipometabolismo del glu in caso di riduzione del n° di sinapsi, atrofia (conseguente alla riduzione sinapsi), ipometabolismo in una regione lontana (diaschisi: sofferenza funzionale di una sede per danno biologico in un’altra, es atrofia temporale e ipometabolismo parietale) quindi questo indica che c’è neurodegenerazione ma devo anche dimostrare la misfolded protein tau (tau iperfosforilata nel liquor) e amilode (PET con tracciante per amiloide)
TERAPIA:
- ALTERAZIONI UMORE :neurolettici, antipsicotici, SSRI (no aloperidolo).
- DEFICIT COGNITIVO LIEVE: inibitori aceticolinesterasi.
- ALTRA: immunizzazione attiva con peptidi Aβ o passiva con ab anti Aβ e inibitori β-secretasi
Ha scarso successo e solo se la tp viene impostata 5aa prima dell’esordio della malattia
Demenza vascolare
Deterioramento cognitivo causato da alterazione della circolazione cerebrale (diffusa o focale) con degenerazione delle cc dell’area nervosa colpita. Può dipendere da multipli piccoli infarti ischemici o emorragie cerebrali. FR: DM, IPT, dislipidemie, tabagismo. Talvolta la forma vascolare si manifesta per angiopatia amiloide da Alzheimer. Si presenta quindi con un infarto o multipli infarti o lesioni lacunari emorragiche. L’esordio è spesso improvviso, decorso a scalini, non inizia con deficit mnesico ma con deficit ESECUTIVO (lentezza processamento info e passaggio ad altra attività), deficit ATTENZIONE, ridotti interessi e relazioni interpersonali, progressiva PERDITA AUTOSUFFICIENZA. Diagnosi tramite TC (aree ipodense), RM (leucoaraiosi = diradamento sost bianca)
Demenza fronto-temporale e malattia di Pick
Disfunzioni lobi frontali e temporali ant (DD tramite RM e PET con disturbi psichiatrici), esordio presenile < 65aa, con prevalenza di alterazioni di comportamento e linguaggio, 4 forme cliniche:
- VARIANTE COMPORTAMENTALE: 70%, apatia (cingolo) oppure disinibizione (frontale)
- AFASIA PRIMARIA PROGRESSIVA: non fluente (perde la fluenza verbale fino a completa anomia) per atrofia dell’emisfero dominante
- DEMENZA SEMANTICA: afasia fluente con parafasie, incapacità di comprendere parole, gesti, riconoscere oggetti (agnosie), alterato comportamento. Da atrofia temporale bilaterale
- DEMENZA FRONTALE CON AMIOTROFIA: rara, evoluzione rapida (2-3aa), associata a SLA, non è una taupatia ma è alterata la TDP43 (una DNA binding protein)
Nel 60% dei casi familiari troviamo mutazione dei geni: tau (25%), progranulina (30%), C9ORF72 (40%, determina FDT+SLA). Le mutazioni causano accumulo di filamenti quindi diverse inclusioni quali: CORPI DI PICK (inclusioni tonde nel citoplasma dei neuroni), inclusioni gliali, altri inclusioni neuronali formate da proteina TDP43, FUS (proteina che regola la produzione di proteine). L’aggregazione di queste proteine amiloidogeniche (Tau, TDP43, FUS) determina una carenza della proteina fisiologicamente attiva e turbamento a lv nucleare, nella cascata che dal DNA va alla proteina.
MALATTIA DI PICK: 10-15% delle demenze fronto-temporali, di cui rappresenta il quadro clinico paradigmatico. L’esordio è nella 4a-5a decade, e sono prevalenti i disturbi del comportamento e del linguaggio, con relativa conservazione della memoria e dell’orientamento spaziale. Precocemente possono comparire sintomi da distruzione bilaterale della corteccia temporale quali bulimia, iperoralità ed ipersessualità. Neuropatologicamente si ritrova una marcata atrofia (“a lama di coltello”) dei lobi frontali e temporali, con risparmio della circonvoluzione temporale superiore e dell’ippocampo. Sono frequenti l’atrofia dell’amigdala e del nucleo caudato. L’elemento essenziale per la diagnosi è la presenza di inclusioni argentofile intracitoplasmatiche, i corpi di Pick, nei neuroni delle regioni atrofiche. Sono accumuli di filamenti di proteina Tau che ha un pattern molecolare diverso da quella dell’Alzheimer.
Demenza con corpi di Lewy
I corpi di Lewy sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile, osservate originariamente in nuclei sottocorticali quali
la sostanza nera, il locus coeruleus, il n. basale, il n. dorsale del vago ecc., considerati classicamente caratteristici
della malattia di Parkinson. Sono costituiti dall’α-SINUCLEINA e si accumulano in aree limbiche, corteccia temporale e frontale, s.nera, bulbo olfattorio, gangli simpatici. Hanno progressione caudo-rostrale: SN enterico (stitichezza), bulbo olfattorio (iposmia), tronco encefalico, sostanza nera, nucleo basale di Meynert, limbico, ippocampo e neocorteccia. Iniziano contemporaneamente parkinsonismo senza tremori e demenza (DD demenza a corpi di Lewy da m. di Parkinson con demenza in cui vi è tremore). La demenza è caratterizzata da alterata attenzione e capacità visuospaziali, spesso preceduta da stato depressivo.
Malattie da prioni
Modificazione conformazionale della PROTEINA PRIONICA (PrP), normalmente presente nei neuroni e formata da β foglietti al 3%, la forma patologica dal 43% ed è insolubile e resistente alle proteasi; è una proteina amiloideogenica in grado di “infettare” le altre proteine alterando la conformazione di quelle normali causando SPONGIOSI con vacuolizzazione del tessuto nervoso e necrosi.
La MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB è la forma che colpisce l’uomo, rara (1pz/1mln/aa), causa demenza, scosse cloniche agli arti, EEG periodico caratteristico (onde trifasiche a 3 cicli / sec)
- FORME FAMILIARI: tipo Creutzfeldt-Jakob, insonnia fatale familiare (demenza preceduta da insonnia), malattia di Gerstmann-Straussler (disturbo cerebellare più lungo)
- FORME SPORADICHE (infettive): iatrogene (interventi neurochirurgici, GH estratto da morti, impianti dura madre), via orale (morbo della mucca pazza), riti tribali (in nuova guinea dove mangiano l’encefalo).
Sintomi: perdita memoria, coordinazione, visus, parola e deterioramento cognitivo progressivo fino al decesso in pochi mesi o anni dalla comparsa dei sintomi.
All’RM alterazioni diffuse della corteccia e dei gangli della base.
Non c’è terapia, solo palliazione con bdz per le scosse cloniche e sedazione, evolve verso coma e morte.
