vll. control del ciclo celular y genes supresores de tumores Flashcards
v/f
en organismos pluricelulares, la división celular NO se detiene con la formacion del individuo maduro
v
produccion de celulas con caracteristicas geneticas identicas a las de su antecesora
mitosis
produccion de celulas con la mitad del contenido gentico de la celula original
meiosis
fase m dura en mamiferos
1 hr
fase m
los cromosonas duplicados se separan e 2 nucleos
mitosis
fase m
la celula se divide en 2 celulas hijas
citocinesis
en mamiferos dura varios dias, semanas o mas segun el tipo celular
interfase
interfase
-replicacion del dna
-duplicacion
S
estado de retiro del ciclo de division celular eucariota entrando en una digresión inactiva de la fase G1
G0
celulas que se encuentran en la fase G0 se llaman celulas
quiescentes
g0 es un mecanismo que involucra
la inactivacion de eIf2 disminuyenfo a 1/5 la sintesis de proteinas
rao y johnson 1970
fusión de celulas HeLa en fase M, promueven
la compactacion prematura de la cromatina de PtK2 en rata en G1,S y G2
MPF
-primeros indicios (en ranas) acerca de la naturaleza de los agentes que promueven el ingreso de la celulas a mitosis
-subunidad con actividad cinasa
-subunidad reguladora ciclina
transfiere grupos fosfato
subunidad con actividad cinasa
su concentracion se eleva y disminuye en cada ciclo celular
si no esta presente la cinasa se inativa
subunidad reguladora -ciclina
activa a cdc2 fosforilado Thr161
CAK
cinasa activadora de Cdk
inactiva a cdc2 fosforilando a Tir 15
Wee1
cinasa
activa a cdc2 eliminado el fosfato en Tir15
cdc25 (fosfatasa)
mutantes de Wee generan celulas mas pequeñas porque no pueden
mantener a cdc2 inactivo y se dividen en etapas mas tempranas
mutantes de cdc25 no pueden retirar el fosfato inhibidor Tir15 de cdc2 y no pueden
iniciar la mitosis
cdk es baja durante
g1 temprana
transicion de g1 a S impulsada por
ciclina E-cdk y ciclina A-cdk2
transicion g2 a M iniciada por
ciclina B-cdk1
el paro permanente del ciclo celular permite
eliminar celulas tumorales en individuos jovenes
cdk1 es capaz de
cubrir la ausencia de todas las otras cdks
detienen el progreso del ciclo celular ante cualquier daño al DNA o mala alineacion cromosomica durante la fase M, por ejemplo
puntos de comprobacion de ciclo celular
si no es posible repara el daño celular ocurre:
-muerte de la celula
-conversion a senectud, paro permanente del ciclo celular
1960s
muerte de personas sometidas a radioterapia
ataxia-telangiectasia
sensibles en extremo a radicion ionizante (rayos X)
MUTACION EN EL GEN ATM
ligasas de ubiquitina que marcan para degradacion
scf y apc
fx
destruccion de ciclinas G1 (D) e inhibidores de Cdk
SCF
fx
ubiquitina a proteinas que inhiben la anafase ej.securina
apc cdc20
fx
ubiquitina a ciclinas mitoticas que inhiben la salida de la mitosis
apc cdh1
fx
punto de comprobacion del ensamble de huso (splindle assembly check point)
impide en inicio de la anafase hasta que todos los cromosas enten bien alineados en metafase
sac
cdh1 y cdc20 son
proteina adaptadoras de apc que determinan cuales proteinas sirven de sustraro
APC significa
complejo promotor de la anafase
exhibe la actividad mas temprana en la mitosis que APCcdh1
apc cdc20
puntos de comprobacion del ciclo celular
-ATR (atm- and rad3-related)
-ATM
-cinasa que se activa por replicacion incompleta o radiación UV
-detiene el ciclo celular en g2
-chk1. cinasa 1 de check point
ATR
-cinasa que se activa ante lesiones de doble cadena (DSB), radiacion ionizante
-activa a chk2
-actua en g1
-MRN. sensor de rupturas en el DNA
ATM
gene supresores de tumores se descubrieron a finales de 1960 en
ensayos de fusion de celulas malignas y normales
-algunas celulas hibridas perdieron sus caracteristicas malignas (talvez por factores de celulas normales)
-posteriormente se observo que regiones especificas de algunos cormosomas particulares siempre se eliminan en ciertos tipos de cancer
GST
la transmision de la predisposicion a desarrollar un tumor es dominante=
basta un alelo mutado para transmitir la predisposicion
GST
el desarrollo del tumor en si mismo es recesivo=
hacen falta 2 alelos mutados para producir el tumor
actuan como reguladores negativos de la proliferacion celular
la ganacia de funcion o activacion excesiva origina apoptosis
genes supresores de tumores
GST
deben inactivarse (perdida de funcion) ambos ____ para la proliferacion descontrolada
alelos
-primer gen supresor tumoral que se estudio y clono
-causante del cancer de retina, retinoblastoma
RB
fx de RB en la regulacion del ciclo celular
-regulacion de la transicion a S
-se unen a docenas de proteinas lo que sugiere que tiene muchas funciones
-E2F
-E7
factor de transcripcion para genes necesarios en la fase S (DNA pol alfa-cebado en inicio de la replicacion, cdk2, ciclina e, histonas, etc)
E2F
de HPV se une a RB liberando a E2F
E7
tiene 15 residuos de serina y treonina fosforilables blancos de cdk4, por lo que distintas combinaciones daran interacciones distintas con otras proteinas
RB
-se reconocio en 1990 en el dindrome de Li-Fraumeni, trastorno hereditario (un alelo normal) con alta incidencia de cancer mamario, cerebral y leucemia
p53
factor de transcripcion p53
regulacin ciclo celular y apoptosis
activa enzimas de reparacion del DNA
p53
mutaciones en el dominio
de union al DNA
p53
mutacion o delecion en ambos alelos en el
50% de canceres
p53
tiene mas nexos con el desarrollo de cancer que
cualquier otro componente del genoma
-se encuentra en niveles bajos en una celulas g1
-si la celula sufre daño, sus niveles se elevan rapidamente, no por mayor expresion si no por mayor estabiludad proteica
p53
niveles excesivos de mdm2
estimulan la oncogenesis
ratones carentes de mdm2
mueren por exceso de apoptosis
ratones marecntes de mdm2 y p53
sobreviven pero son muy propensos a sufrir cancer
una celula normal se puede reparar, en cambio las celulas malignas con daño sostenido en el dna tienen
mas probabilidad de sufrir apoptosis siempre y cuando p53 este activo
cuando las celulas malignas pierden p53 se vuelven
muy resistentes a los tramientos
participa en la union de los microtuubulos con los cinetocoros de los cromosomas mitoticos, la perdida de fx ocasiona la separacion anormal de los cromosomas
APC
familia de proteinas nucleares que se unen al dna y facilitan su transcripcion, regulan por lo tanto la actividad de otros genes
MYC
-causante de cancer de ovario y la mayor parte de los casos hereditarios de cancer mamario
-en las formas espontaneas a menudo experimenta desactivacion epigentica mas que mutacion
-reparacion del daño de dna por recombinacion homolga
BRCA
