viia. bases moleculares del envejecimiento celular, teorías de la senescencia celular Flashcards
impedimento generalizado y progresivo de las funciones resulta en vulnerabilidad mayor a los desafíos del entorno e incrementa el riesgo de enfermedad y muerte
envejecimiento
teorias del envejecimiento
-no estocasticas
-estocasticas
teorias del envejecimiento
-no aleatorio
-sigue un calendario biologico, tal vez como continuación del que regula el crecimiento y desarrollo desde la fecundación
no estocasticas
teorias del envejecimiento
-aleatorio
-los procesos que determinan el envejecimiento se irían acumulando en el transcurso del tiempo como consecuencia de la acumulación de -agresiones del entorno- hasta alcanzar un nivel incompatible con la vida
estocasticas
-el envejecimiento es el resultado de un encendido y apagado secuencial de genes
-genes que cambian su expresión y afectan los sistemas de mantenimiento, reparación y defensa
-la senescencia es definida como el tiempo en el que los déficits asociados con la edad se manifiestan
teoria del envejecimiento programado
argumentos a favor del envejecimiento programado
-se observo en cultivos celualares que ciertas células humanas experimentaban solo “n” divisiones celulares antes de morir
-cada especie tiene su propia longevidad promedio
-en el humano se ha incrementado la esperanza de vida en los últimos 100 años sin cambios en la esperanza de vida maxima
-la senescencia confiere ventaja selectiva, evita la sobre población eliminando individuos post reproductivos (desgastados) que competirían por los recursos con lo mas jovenes
argumentos contra el envejecimiento programado
si la programación que causara el envejecimiento existiera, cualquier mutación que la inactivara
conferiria una ventaja selectiva y se fijaria en la población haciendo desaparecer los genes responsables del envejecimiento
argumentos contra el envejecimiento programado
habría individuos
inmortales
argumentos contra el envejecimiento programado
a la fecha se conocen mutaciones génicas que afectan la expectativa de vida incrementando (nematodos, ratones), sin embargo,
ninguna de ellas ni todas ellas en conjunto evitan el envejecimiento
argumentos contra el envejecimiento programado
estos genotipos solo viven mas en condiciones
controladas
argumentos contra el envejecimiento programado
gemelos homocigotos varian
grandemente en sus expectativas de vida
argumentos contra el envejecimiento programado
la seleccion natural actua a nivel individual
no de especie
argumentos contra el envejecimiento programado
el individuo que tuviera expectativa de vida mas larga
podría tener mayor descendencia
argumentos contra el envejecimiento programado
el envejecimiento no es evidente en
la población silvestre general de las especies
argumentos contra el envejecimiento programado
los individuos fallecen principalmente por otras
causas (externas) antes de llegar a envejecer
argumentos contra el envejecimiento programado
no es un mecanismo general de control poblacional por lo cual
careceria de impacto positivo sobre la especie y no habría ese argumento de selección
envejecimiento programado es extraordinariamente complejo o simplemente
no existe
teorias no estocasticas
-envejecimiento programado
-endocrina
-inmunologica
-telomeros
teoria endocrina
el reloj biologico actua a través de hormonas que
controlan el paso de la edad
teoria endocrina
algunos estudios reciente confirman que la via de señalizacion por insulina-igf 1juegan un papel
determinante en la regulación hormonal del envejecimiento
(niveles altos de la pubertad, bajos en la infancia y vejez)
teoria immunologia
el sistema inmunitario esta programado para declinar con el paso del tiempo
facilitando la aparición de enfermedades, especialmente del tipo infeccioso tumoral
teoria immunologia
se sabe que el sistema inmune esta en su plenitud en
la pubertad y que gradualmente declina
teoria immunologia
los anticuerpos pierden eficacia y solamente pocas enfermedades pueden
ser combatidas, lo que causa estrés celular y eventualmente muerte
teoria immunologia
al menos parece indirectamente
implicado
teoria de los telomeros
reloj
bioligo
teoria de los telomeros
los telómeros están situados en los
extremos de los cromosomas (12kbp de longitud, aproximadamente)
teoria de los telomeros
durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento
de los telómeros, con lo que se pierden unos 50-200 nucleotidos
teoria de los telomeros
longitud critica es de
4 a 6 kb
teoria de los telomeros
es muy probable que la celula responda a una modificación de la estructura del telomero
mas que a su acortamiento per se
teoria de los telomeros
el desgaste del telomero
impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable
teoria de los telomeros
las células, no solo son incapaces de dividirse, si no que dejan ser
viables activándoselo la apoptosis
teoria de los telomeros
fibroblastos humanos en cultivo
se dividen entre 50 y 100 veces
teoria de los telomeros
la telomerasa no proviene completamente el acortamiento de los telomeros despues
de extensas rondas de division en celulas madre, por lo que decaen progresivamente
teoria de los telomeros
la mayoria de las celulas suprimen la actividad de las telomerasas tras el nacimienro pero, por el contario muchas celulas tumorales
la reactivan, contribuyendo asi a la proliferacion de clones malignos
baja actividad telomerasa
+envejecimiento
-cancer
elevada actividad telomerasa + supresion tumoral
-envejecimiento
-cancer
elevada actividad telomerasa
-envejecimiento
+cancer
teorias estocasticas
-desgaste (wear and tear)
-daño al dna
-tasa de vida
-mitocondrial
-radicales libres
teoria de desgaste
el cuerpo humano cuando es usado por mucho tiempo, experimenta envejecimiento
debido al daño por accidentes, enfermedades, radiacion, sustancias toxicas, comida, etc
teoria de desgaste
como las maquinas se daña y eventualmente se
descompone
teoria de desgaste
sin embargo, animales -protegidos- que crecen en codiciones controladas tambien
envejecen y no incrementan su expectativa de vida
teoria del daño al dna
el dna que ha sufrido daño y no es reparado completamente origina
cambios de expresion genica e interfiere en la fx apropiada de los tejidos, con lo cual se estimula la progresion del envejecimiento
teoria del daño al dna
hay estudios en los que se observa daño en
celulas neuronales con la edad
teoria del daño al dna
se ha observado una relacion directa entre la reparacion del dna y la longevidad en
algunas especies, en donde la reparacion disminuye con la edad
teoria de la tasa de vida
sugiere que el gasto de energia es inversamente
proporcional a la expectativa de vida
teoria de la tasa de vida
esto puede deberse a que la tasa metabolica de relentiza a medida que
disminuye la t°
teoria de la tasa de vida
expectativa de vida de una mosca domestica a 20° es el
doble que a 28°
teoria de la tasa de vida
expectativa de vida de un pez pequeño a 10° es 1.4
veces mayor que a 20°
teoria de la tasa de vida
expextativa de drosophila a 30,27,21 y 18° es de
25,50,100 y 150 dias respectivamente
teoria de la tasa de vida
la teoria no es aplicable a
muchas otras especies
teoria mitocondrial
el dna mitocondrial sufre especialmente daño por radicales libres, sin tener la
posibilidad de repararse o estar protegido por histonas
teoria mitocondrial
decae la produccion energetica de la celulas y se eleva
el estres oxidativo
teoria de los radicales libres
es una especie quimica (organica o inorganica), caracterizada por poseer uno o mas electrones desapareados, es extremadamente inestable y por tanto con gran poder reactivo y vida media muy corta (milisegundos)
radical libre
teoria de los radicales libres
los radicales libres son fuente de nuevos radicales dando lugar a una cadena
que conduce al consumo de muchas moleculas estables
teoria de los radicales libres
los radicales libres se forman durante el proceso de oxidativo del metabolismo normal y reaccionan con
componentes celulares, originando envejecimiento y la muerte del organismo
teoria de los radicales libres
la mitocondrias son el mayor productos de
radicales libres en las celulas
quimica del oxigeno
reduccion del oxigeno por flavoproteinas, quinonas, tioles y proteinas de hierro y azufre, ya sea durante la
respiracion celular o algun otro proceso celular
quimica del oxigeno
mas reactivas
superoxido y radical hidroxilo
quimica del oxigeno
menos comunes
superoxido y peroxido de hidrogeno
daño provocado por radicales libres
peroxidacion de lipidos que resulta en perdida de
las propiedades /funcion de la membrana
daño provocado por radicales libres
el adn genera 8-oxo-7,8-dihidro-2´desoxiguanosina
(8 oxodG)
daño provocado por radicales libres
oxidacion de proteinas, ej
estructurales de matriz extracelular -colageno y elastina-)
daño provocado por radicales libres
ruptura de las cadenas de glucosaminoglucanos
(polisacaridos de matriz extracelular)
daño provocado por radicales libres
fibrosis de arteriolas y capilares secundarias a lesiones originadas por
productos resultantes de la peroxidacion del suero y de los componentes de la pared vascular
daño provocado por radicales libres
acumulacion de sustancias metabolicamente
inertes
resultados desalentadores
la correlacion directa entre el incremento en la esperanza de vida y la resistencia al
estres oxidativo solo se ha “establecido” en pocos estudios
resulatos desalentadores
otros estudios han sobre expresado un gran numero de
genes codificantes para enzimas antioxidantes, sin exito al intentar extender la esperanza de vida
teoria del soma desechable
no pretende explicar el envejecimiento, si no
cubrir aspaectos evolutivos necesarios para entenderlo
teoria del soma desechable
la longevidad requiere de invertir en el mantenimiento y reparacion de las
celulas somaticas, lo cual debe competir con la inversion en el fitness (reproduccion)
teoria del soma desechable
los organismos envejecen debido a un compromiso evolutivo entre el
crecimiento, la reproduccion y el mantenimiento de la reparacion del adn
teoria del soma desechable
caso extremo: salmon del pacifico (oncorhynchus kisutch) que
muere despues de reproducirse
teoria del soma desechable
las abejas increcementa la longevidad durante el invierno bajo condiciones de baja disponibilidad de nutrientes, dando prioridad
a la sobrevivencia y solo mantiene funciones reproductivas que potencialmente se emplearan cuando las condiones ambientales -nutricion- mejoren en la primavera
restriccion calorica sin malnutricion
conocido desde
1935 McCay
restriccion calorica sin malnutricion
unica terapia capaz de potencialmente
retrasar el envejecimiento
restriccion calorica sin malnutricion
incremento en la produccion de radicales libres los cuales a su vez
incrementan una respuesta antioxidante secundaria incrementada
restriccion calorica sin malnutricion
optimizacion metabolica
forzada
restriccion calorica sin malnutricion
otros piensan que el programa genetico podria
verse retrasado afectando indirectamente el envejecimiento ¿?
restriccion calorica sin malnutricion
niveles reducidos de citoquinas, adiposidad, hormona..
tiroidea, insulina
restriccion calorica sin malnutricion
aumento de adiponectina que es una hormona
sintetizada por el tejido adiposo que participa en el metabolismo de la glucosa y acidos grasos
restriccion calorica sin malnutricion
activacion de mecanismos de defensa contra el estres, la autofagia y las vias de supervivencia, con una
atenuacion concamitante de los mediadores proinflamatorios y el crecimiento celular
la busqueda de genes del envejecimiento casi
seguramente fracasara
lo que esta programado son los ajustes de los niveles de las funciones de
sobrevivencia (reparacion de dna, defensas antioxidantes, etc)
no estamos programados para morir, simplemente no estamos
lo suficientemente programados para sobrevivir
