viic. Bases moleculares del cancer Flashcards
el dna es una de las moléculas mas
susceptibles al daño
frecuencia de mutación
velocidad con que se producen cambios estables en la secuencia de dna
frecuencia de mutación
la frecuencia real se subestima ya que la mayoría de las mutaciones en las proteínas
resultan perjudiciales y son eliminadas por selección natural
frecuencia de mutación
un cambio en un pb por cada
10*9 pb en cada generación celular
frecuencia de mutación
una mutación cada 1x10*6 generaciones celulares para
un gen de tamaño medio que contenga 1000pb
se consideran cambios raros o discapacitantes en la secuencia de nucleotidos de un gen
mutación
son variaciones frecuentes y normales que se presentan en al menos 1% de la población de una especie
polimorfismos
mutaciones pueden ser por:
transición
transversion
sustitución de bases del mismo tipo
purina por otra purina
pirimidina por otra pirimidina
transición
sustitución de purina por pirimidina o viceversa
transversion
mutaciones que afectan a la secuencia codifican
-silenciosa
-de cambio de sentido
+sinonima
+no sinonima
-sin sentido
-de cambio de fase/marco de lectura (inserción/delecion)
no cambio el aa que esta condificando
mutacion silenciosa
no altera la fx de la proteina
mutacion de cambio de sentido sinonimo
pueden alterar la fx dela proteina
mutacion de cambio de sentido no sinonima
mutacion
alteracion grave
mutacion sin setido
mutacion
aa dif dentro de la proteina
de cambio de fase/marco de lectura (insercion/delecion)
mutaciones que afectan a la secuencia no codificante
-de elementos de control
-en el sitio de ensamblaje de intron-exon
mutaciones - secuencia no codificante
afectan a secuencias reguladoras
de elementos de control
mutaciones - secuencia no codificante
-fenilcetonurias (fenilalaninana hidroxilasa)
-beta-talasemias (cadenas beta de la globina)
en el sitio de ensamblaje de intron-exon
daño a dna
-alteraciones espontaneas
-despurinacion
-desaminacion
-dimeros de pirimidinas (timina)
-radiacion ionizante
daño a dna
-perdida de bases puricas
-absorcion de energia termica
-10,000 eventos por cada celula al dia en mamiferos de sangre caliente
despurinacion
daño a dna
-cambio de
adenina a hipoxantina
guanina a xantina
citosina a uracilo
-alteracion estructural de las bases por reactivos quimicos productos del metabolismo celular
-100 eventos por cada celula al dia
desaminacion
daño a dna
-enlace covalente entre dos bases de pirimidina
-luz uv
dimeros de pirimidinas (timina)
daño a dna
-ruptura de la cadena
radiacion ionizante
los productos son reconocidos como no naturales y reparados
desaminacion
desaminacion
la timina no tiene
grupo amino
mecanismos de reparacion de dna
ner
vias
-acoplada a la transcripcion
-genomica global
desaminacion
3% de citosina en vertebrados estan _________ su desaminacion forma timina de forma natural pero apareado de forma incorrecta con guanina
metilados
mecanismos de reparacion de dna
-reparacion de la encision nucleotidica (ner)
-reparacion por escision de bases (ber)
-reparacion de union deficiente (mmr)
-reparacion de la ruptura de doble cadena
mecanismos de reparacion de dna
dsbr
pueden ser:
-union a extremos no homologos (nhej)
-sdsa
+single sdsa
+double sdsa
-dsbr
ner elimina
diversas lesiones voluminosas
ner
via acoplada a la transcripcion
se repara preferentemente el dna que se transcribe activamente
ner
via genomica global
corrige el dna en el resto del genoma
mmr
ej. eliminacion de bases mal apareadas incorporadas por la polimerasa durante la replicacion y que escaparon a la actividad exonucleasa y/o cromosonas recombinantes
reparacion de heteroduplex (mismatch repair)
dsbr
en una persona de 70 años cada celula tiene en promedio 2000 “cicatices” de este tipo
union de extremos no homologos (nhej)
nhej
detecta la lesion y se une a los extremos
ku
nhej
fosforila algunas otras proteinas poco conocidas
dna-pkcs
(cinasa dependiente de DNA)
nhej
por ultimo se lleva a cabo
la ligacion
-proceso en el que una doble cadena de dna se junta con otra
-en el contexto de la meiosis, proceso en el que 2 cromosomas homologos intercambian largas porciones de su dna (crossing over-extrecruzamiento)
recombinacion
lugares en el cromosoma en donde el entrecruzamiento es mas probable de ocurrir
recombinacion hotspots (puntos calientes de recombinacion)
sitios en los que se produce el entrecruzamiento, contiene la maquinaria enzimatica que facilita la recombinacion
nodulos de recombinacion
puntos en forma de x en los que anteriormente ocurrio el entrecruzamiento
quiasmas
solo una de las formas de resolver los intermediarios de holliday provenientes de rupturas de cadena sencilla (nicks) de cromosomas homologos, resulta
resulta en recombinacion genetica de cromatides no hermanas
dna bicatenario originado de un evento de recombinacion homologa de cadenas complementarias unicas derivadas de cromosomas homologos
heteroduplex
comunmente posee nucleotidos no complementarios (mismatches) debido a las diferencias geneticas de ambos cromosomas parentales; p ej, secuencias pertenecientes a alelos distintos de un gen
intermediario de holliday
dhj (intermediario de holliday dobles)
-disolucion
-resolucion
-no hay cortes adicionales de doble cadena
-los dos intermediarios de holliday migran uno hacia el otro y los cromosomas homologos se separan
-no entrecruzamientos
disolucion
-dos cortes en las mismas cadenas de los dos intermediarios de holliday para separar cromosonas homologos origina NCO
-dos cortes, cada uno de ellos en distintas cadenas de los dos intermediarios de holliday origina CO
resolucion
independientemente de que se haya producido entrecruzamiento o no entre cromosoas homologos, la generacion del heteroduplex tiene la capacidad de
incorporar variabilidad genetica al ser reparado posteriormente
la maquinaria de reparacion no tiene forma de saber
cual era la base original en el duplex
fracciones de renaturalizacion
-muy repetida
-moderadamente repetida
-no repetida
fracciones de renaturalizacion
-representa hasta el 10% del dna total
-centromero, heterocromatina
-se repiten una y otra vez sin interrupcion (repetidos en tandem)
muy repetida
muy repetida
secuencias cortas (de 5 o pocos cientos de pb de longitud) que forman gametos muy largos, cada uno con varios millones de pb
satelite
muy repetida
-10 a 100pb de longitud en segmentos de unas 3000 repeticiones
-la longitud del locus minisatelite especifico es muy variable en la poblacion, incluso entre miembros de la misma familia
-el numero de repetidos aumenta o disminuye de una generacion a la siguiente como resultado de entrecruzamiento desigual durante la meiosis (huellas de dna)
minisatelite
muy repetida
-secuencias muy cortas (1 o 5 pb de bases de longitud) casi siempre en pequeños segmentos de 10 a 40 pb de longitud (ej CACA)
-uniformes de todo en dna: + de 100 000 diferentes loci en el genoma humano (huella genetica)
microsatelite
fracciones de renaturalizacion
-con fx codificantes (histonas)
-sin funciones codificantes (rRNAs, tRNAs)
moderadamente repetida
fracciones de renaturalizacion
-representa solamente el 1.5% del genoma humano
- todas las proteinas diferentes a las histonas
no repetida
fuente de variabilidad en el sistema inmunitario
recombinacion
recombinacion
complejo proteico en la superficie de linficitos t responsable del reconocimiento de antigenos presentados por las celulas presentadoras de antigenos
TCR
t-cell receptor
recombinacion genera
reordenamiento genico
los reordenamientos genicos son
unicos
el tcr en cada celula t es
unico y puede emplearse para identificar cancer/tumores de celulas t
los tumores son proliferacon de una
unica celula
el patron de reordenamiento de los genes del tcr sera identico
en cada celula del tumor
es normal que se vean en la placenta
cbeta1 y cbeta2
