Viral patogenes

Question 1

Vad handlar viral patogenes om?

Answer 1

Viral patogenes är ett ganska brett begrepp, men det handlar om hur sjukdom uppkommer på grund av en virusinfektion.

Question 2

Vilka olika nivåer kan man undersöka patogenesen?

Answer 2

• allmän bild
• cytopatogenes (på cellnivå)
• mekanismen bakom sjukdomen (värdnivå)
• epidemiologiskt (populationsnivå)

Question 3

Hur kan man dela upp infektioner?

Answer 3

• akuta (ex. influenza)
• kroniska
• milda
• asymtomatiska

Det sker dessutom ofta en exponering utan infektion

Question 4

Vad är tropism?

Answer 4

virusets förmåga att infektera (binda till) viss vävnad/celltyp

Question 5

Vad är permissivitet?

Answer 5

En viss celltyps benägenhet att kunna infekteras av ett visst virus och från detta producera fullt infektiöst virus

Question 6

Vad är virluensfaktorer?

Answer 6

faktorer som ökar virus eller bakteriers sjukdomsframkallande egenskaper

Question 7

Vad är attenuering?

Answer 7

förlust av virulens. ett viktigt ord i vaccinterminologi.

om man odlar virus i cellkulturer kommer mutationer ansamlas och ett virus kommer selekteras fram för en viss celltyp. Detta virus kan infektera människor men saknar förmåga att orsaka sjukdom då de har blivit väldigt selektiva för överlevnad i vissa celler men man kan ändå utveckla en immunitet om man utsätts för viruset genom vaccination.

Question 8

Sjukdomsbilden som man får när man infekteras av ett virus beror på olika faktorer. Vilka?

Answer 8

• Hur viruset tar sig in i kroppen?
• Vilken tropism viruset har
• Hur effektiva de infekterade cellerna är för virusreplikation
• Hälsostatus: en person som redan är sjuk blir drabbad hårdare än de som normalt sett är friska
• Immunologiskt svar

Question 9

Vad är inkubationstid? Hur ter den sig?

Answer 9

Det finns initialt en inkubationsperiod. Inkubationsperioden kan vara asymtomatisk eller prodrom. Att det är asymptomatiskt innebär att immunförsvaret löser situationen och hanterar viruset utan att symtom uppträder. Prodrom innebär att man får ospecifika sjukdomssymtom under inkubationstiden, oftast i vävnaden där viruset replikerar sig, exempelvis en klåda i halsen eller en låg feber.

Inkubation av virus kan även ge upphov till en sjukdomsbild där cellskadorna ger mer specifika symtom som kan fortsätta även under läkningsprocessen. Det kan exempelvis handla om kvarstående hosta på grund av att viruset förstört celler i luftvägarna.

Oavsett om man får en asymtomatisk infektion eller om man får en sjukdomsbild leder infektionen till att man får ett immunologiskt skydd genom det adaptiva immunförsvaret som kommer in sent i sjukdomsförloppet.

Question 10

Förloppet kommer se olika ut beroende på typ av infektioner. Beskriv hur!

Answer 10

Akuta infektioner:

• kortvariga och övergående
• ex. influensa, rotavirus, hepatit A.
• förloppet är lika, men sjukdomsbilden olika.

Kronisk långvarigt förlopp:

• primärförlopp
• man kmr kunna bli av med det mesta av viruset, men kmr få små recidiv.
• ex. hepatit B och hepatit C

Kroniskt långvarigt ökande förlopp

• är då man har en primärinfektion med viss symtombild, virusmängderna går ner initialt men viruset persisterar och man får allteftersom en större replikation av viruset.
• Exempel: HIV och HTLV.

Långvarigt kroniskt ökande förlopp

• innebär att infektionen ökar allteftersom men inte är stor till att börja med.
• Exempel: Creutzfeldt-Jakob.

Långvariga latenta infektioner

• innebär att man får en primärinfektion och sedan en långvarig period av latens men eventuellt ett sekundärt förlopp
• som man kan se vid VZV-infektion.

Question 11

Hur utvecklas infektion?

Answer 11

1. Upptag
   Först måste ett upptag av viruset ske. Det sker över barriärer som:

- Hud, slemhinna
Huden är väldigt effektiv som barriär och virus har svårt att penetrera här. 
Även slemhinnor är effektiva barriärer.
- Magsaft, galla, tårvätska
- Cilieaktivitet i luftvägar
- Blod-hjärnbarriären
- Placenta

2. Replikation
   Replikation sker sedan vid det primära infektionsstället. I vissa fall får man en infektion där viruset primärt replikeras, som vid influensa. Viruset kan annars spridas vidare, det måste inte ha det primära infektionsstället som målorgan utan detta beror på den tropism som viruset har och permissiviteten som cellerna har. Detta påverkar i sin tur inkubationsperioden då transporten kan ta tid.
   Som exempel kommer VZV in genom munhålan och sprids sedan till lymfnoder och därifrån till T-celler och genom dem till huden - således har VZV en längre inkubationstid. VZV har sedan en latent fas i nervceller. Vid reaktivering sker ingen systemisk spridning utan spridningen sker axonalt vilket leder till blåsor inom ett dermatom.
3. Vidare spridning
   Om viruset inte har sitt målorgan vid primära infektionsstället sprids det sedan vidare till sitt målorgan. Närvaron av virus i blodbanan eller i lymfan kallas viremi. Virusen sprids då som antingen fritt virus eller inuti leukocyter (som lymfocyter eller makrofager).
   Det är replikationen i målorganet som ger sjukdomsbilden och inte nödvändigtvis var viruset tar sig in i kroppen. Replikation kan alltså ske i både det primära och sekundära infektionsstället och det styr smittsamheten och vilka symtom som uppträder.

Question 12

Vilka olika typer av cytopatogenes finns?

Answer 12

Abortiv infektion - viruset binder in till cellen men tas inte upp, eller så tas den upp men det saknas någon faktor för replikation och infektionen kommer inte kunna fortlöpa.

Lytisk infektion - stor produktion av virus som sedan innebär lysering av cell och frisättning av virus.

Persistent infektion - innebär en infektion utan celldöd. På cellnivå kan lytiska infektioner ske men vissa celler kan persistera och ge en mer latent fas. Som exempel kan på individnivå en HIV-infektion bli persisterande.

Latent infektion - ses vid VZV-infektion där viruset vilar i cellkärnan på nervceller utan replikation.

Question 13

Var finns faktorer bakom lyckad infektion?

Answer 13

Kan finnas hos viruset eller hos målcellen.

Question 14

Vilka faktorer hos viruset?

Answer 14

1. Stabilitet hos viruset
   Exempelvis ska rotaviruset (som saknar hölje men som har en kapsid) ta sig ner till magsäcken och överleva där för att kunna infektera tunntarmen som är målvävnaden. Ett höljebärande virus hade dock förstörts direkt under passagen. Rotaviruset är alltså ganska stabilt.
2. Förmåga att nå målvävnaden
3. Klara sig undan immunförsvaret - intracellulärt och extracellulärt
   Är särskilt viktigt för viruset om den sprider sig genom blodbanan. En möjlig lösning är att infektera en T-cell på samma sätt som VZV gör.

Question 15

Vilka faktorer hos cellen?

Answer 15

• receptorer

- uttrycker cellen alla nödvändiga faktorer?

Question 16

Vad sker vid lytisk infektion?

Answer 16

Vid lytisk infektion ställs cellen om för att massproducera virus när den infekterats. Onödiga cellulära proteiner inhiberas för att ge fördel till produktion av virus. Apoptos inhiberas, annars självdör cellen och viruset hinner inte producera ny avkomma.

Ändringar i infekterade celler sker i form av:

• Uttryck av virala proteiner på cellytan.
• Cellerna blir deformerade och kan smälta ihop med andra celler - det kallas syncytieformation.
• Bildande av “membranous web” vid hepatit C - detta är en sorts virusfabrik där membran från ER och golgi rekryteras för en enorm virusproduktion.

Question 17

Vad sker vid icke lytiska infektioner? Vilka 3 typer finns?

Answer 17

Persisterande infektioner
Vid persisterande infektioner har vi en avknoppning av virus (höljebärande virus). Cellen kan med normala cellulära mekanismer utföra detta under längre tid.

Latenta infektioner
Vid latenta infektioner kommer viruset ha viralt DNA som inte transkriberas. Cellen vilar på det sättet tills det sker en reaktivering.

Onkogena infektioner
Onkogena virus ger en immortalisering av celler och potentiellt en ökad celldelning hos de infekterade cellerna.

Question 18

Herpes simplex virus: cytopatogenes?

Answer 18

Herpes simplex virus kommer vid primärinfektionen transkriberas i olika “block” efter infektion av cell för att ge replikation av genom och produktion av virala proteiner och till sist exocytos av viruspartiklarna. Herpes simplex virus kommer även kunna ge en lytisk infektion.

I en strikt latent fas kommer inte genom eller viruspartiklar kunna produceras och i nervcellerna där herpes återfinns latent kommer förmodligen cellspecifika molekyler stänga av viral produktion tills dess att något stimuli ger en reaktivering. Man ser då en sjukdomsbild i form av blåsor med enorma mängder viruspartiklar i munslemhinnan men ingen direkt inblandning av nervcellerna.

Question 19

Hur kan onkogena virus transformera celler?

Answer 19

• aktivering av tillväxtfaktorer
• inhiberad reglering av celldelning genom inhibition av p53
• inhibition av apoptos
• indirekt genom att persistenta virus medierar långvarit kontrinuerlig inflammation

Question 20

Ex på onkogena virus?

Answer 20

• HPV/papilloma virus: inaktiverar p53
• EBV: stimulerar B-cellstillväxt, inhiberar apoptos
• Retrovirus: HTLV-1: kodar för transkriptionsfaktorn Tax som aktiverar värdcellstranskription av bland annat IL-2 som stimulerar tillväxt. HTLV-1 infekterar främst T-celler
• HCV och HBV: inducerar kraftig inflammation i lever och kan på så sätt ge transformation av celler

Question 21

Vad beror längden på inkubationstiden på?

Answer 21

1. Direkt tillgång t målorgan
2. Viremi-beroende
3. Långvariga processer

Inkubationsperioden har alltså å göra med hur viruset tar sig in och vart det ska för att mediera infektion.

Question 22

Hur påverkar interferoner och cytokiner symtombilden?

Answer 22

Interferon och cytokiner ger influensa-liknande symtom som prodrom. Man får en ospecifik symtombild på infektionen då det är immunförsvaret som medierar symtombilden. Man kan märka inflammation, muskelvärk och värme vid infektionsstället.

Question 23

Vad ger cellmedierad immunitet?

Answer 23

Inflammation och immunkomplexmedierad hypersensitivitet

Question 24

Vad menas med partiell immunitet?

Answer 24

korsreaktivitet av antikroppar (exempelvis Denguevirus)

Vid denguefeber kommer man få antikroppar mot denna subtyp virus och vid infektion av en annan subtyp av denguevirus kommer man få en reaktivitet av antikroppar men inte kunna svara på den andra infektionen.

Effekten av antikroppar ger ett kraftigt immunsvar men infektionen kan inte förhindras vilket innebär att de som drabbas för andra gången kan få en mer allvarlig sjukdomsbild än vid första gången de drabbades av denguefeber.

Question 25

Vad påverkar virussjukdomens svårighetsgrad?

Answer 25

Immunstatus har en påverkan på svårighetsgrad av infektioner av virus.
Tidigare immunitet mot aktuellt virus gör att en reinfektion vanligen ger lindrigare symtom eller att symtom inte alls uppträder. Undantag finns i form av vissa virusfamiljer med partiellt överlappande serotyper, som denguevirus som har 4 typer.

Question 26

Vad menas m immunsystemets allmänna status?

Answer 26

Immuneffektorer, naturlig variation mellan individer (exempelvis brist av en viss subklass av IgG).

Question 27

Vilka orsaker till sjukdomsupplevelse?

Answer 27

• Induktion av interferon och andra molekyler som ger feber, illamående, trötthet, svaghet och muskelvärk.
• Virusinducerad cell- och organdestruktion. Är en direkt effekt.
• Immunologisk destruktion av virusinfekterade celler; övrig immunpatogenes. När en cell blir infekterad frisätter den cytokiner vilket triggar omkringliggande celler till ett förhöjt antiviralt läge. De signalerar även att rekrytera immunceller till infektionsplatsen. Immuncellerna känner av infektionen och dödar den genom att fagocytera celler som gått i apoptos eller trigga apoptos som cytotoxiska T-celler gör. Det förstör vävnaden och bidrar till sjukdomsbilden.

Question 28

Vad sker vid asymtomatiska infektioner?

Vilken risk finns?

Answer 28

Vid asymtomatiska infektioner är målorganet oskadat. Immunförsvaret har tagit hand om viruset innan det nått målorganet där det hade kunnat ge upphov till sjukdomsbild. Skadan är snabbt reparerad och det kan till och med vara så att skadan inte är tillräckligt allvarlig.

Det är dock viktigt att ta hänsyn till att virusinfektionen fortfarande kan vara smittsam.

Question 29

Vad är det viktigaste i försvaret mot virus?

Answer 29

Vissa immunologer menar att B-celler är de viktigaste i försvaret mot virus för att de producerar antikroppar medan andra kan tycka att T-celler är det viktigaste. Båda är dock väldigt viktiga.

Question 30

Vilka mekanismer för virusneutralisation?

Answer 30

Neutralisering
Komplementlysering
Opsonisering och fagocytos
ADCC

Question 31

Vad är neutralisering?

Answer 31

Antikropparna binder till VAP och förhindrar infektioner. IgM-antikroppar kommer snabbt medan IgG-antikroppar kommer efter ca två veckor. Därefter bildas minnesceller som vid reinfektion kan producera väldigt specifika IgG-antikroppar.

Question 32

Vad är komplementlysering?

Answer 32

Antikroppar binder in och sätter igång komplementsystemet som kan lysera virus och virusinfekterade celler.

Question 33

Vad är opsonisering och fagocytos?

Answer 33

Antikroppar binder till ett antigen samt till Fc-receptorer på fagocyterande celler vilket leder till avdödning.

Question 34

Vad är ADCC?

Answer 34

(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity)
Antikroppen kan binda till ett viralt antigen på en infekterad cell och därefter binder också in en effektorcell som då dödar måltavlan.

Question 35

varför utbrott av mässling trots en vaccinerad befolkning?

Answer 35

Mässlingsvaccinationer man gav innebar att det skapades neutraliserande antikroppar mot mässling. Trots vaccination kom det fram en mässlingstam, B3. Det fanns antikroppar som kunde neutralisera B3, men de var betydligt mindre förekommande. Det är därför man kan få utbrott av mässling trots en vaccinerat befolkning, patienterna blir dock inte lika sjuka eller smittsamma.

Question 36

Vad är epidemiologi?

Answer 36

Epidemiologi är studien kring spridning av ett virus i en population. Populationen kan variera i storlek.

Man letar efter faktorer som påverkar spridning.

Question 37

Vilka faktorer påverkar transmissionen?

Answer 37

Upptag/rutt
- Var tas viruset upp i kroppen? Är det via luften får man en viss transmission och en annan transmission vid fekal-oral smitta.

Transmissionen kan medieras

• Zoonoser som smittar djur/insekter och människor: Var finns djuren som bär på smittan i förhållande till människor?
• Arbovirus (arthropod borne virus)

Viruspartikelns stabilitet (hölje- eller icke-hölje)
- Virus utan hölje klarar sig bättre utanför värdorganismen. Till exempel kan calicivirus som orsakar vinterkräksjuka klara sig i månader utanför kroppen. Herpesvirus som har ett hölje kommer inte klara sig lika länge då deras lipidmembran torkar ut och förstörs.

Question 38

Vad krävs för att få en spridning i en mänsklig population?

Answer 38

För att få en spridning i en mänsklig population krävs en tillräckligt stor andel seronegativa individer.

Question 39

Vad är seronegativa individer?

Answer 39

De individer som inte har några antikroppar mot viruset i sitt serum.

Question 40

Vad är spridning i en population beroende av?

Answer 40

immunitet efter infektion + vaccinationsupsträckning.

Question 41

Vad är flockimmunitet?

Answer 41

Uppnår man en tillräckligt hög vaccinationsgrad i en population uppnår man flockimmunitet (“herd immunity”) - det finns då inte tillräckligt många seronegativa individer för att ett virus ska sprida sig i en population. De som inte är vaccinerade/har skydd kommer fortfarande kunna få sjukdomen, men den kan inte spridas i populationen eftersom virusen dör med de drabbade individerna.

Question 42

Hur stor andel behöver vaccineras för att uppnå flockimmunitet?

Answer 42

Hur stor andel som behöver vaccineras för att uppnå flockimmunitet beror på vilket virus det är. Som ett exempel är mässling ett extremt smittsamt virus och kräver därmed en stor täckning. Desto färre virus som kan spridas från individ till individ, desto lägre vaccinationstäckning krävs.

Question 43

Vilka värdfaktorer påverkar epidemiologi?

Answer 43

• Barn
• Äldre
• Vaccination
• HLA-polymorfismer
• Mutation i interferongener
• Genetisk resistent
• Hygien, levnadsförhållanden
• Resemönster
• Andel immunologiska naiva: dvs seronegativa
• Geografiska faktorer

Question 44

Hur påverkar barn epidemiologin?

Answer 44

Barn är immunologiskt naiva. Mycket barn i en population ger ökad smittspridning.

Question 45

Hur påverkar äldre epidemiologin?

Answer 45

Äldre är mer mottagliga för nya infektioner och reaktivering av latenta infektioner. Äldre får t.ex. mer bältros än personer i medelåldern. Det beror på att immunförsvaret successivt försämras med åldern vilket också påverkar spridningen.

Question 46

Hur påverkar vaccination epidemiologin?

Answer 46

Vaccination mot TBE fungerar sämre hos äldre. Vaccinationer blir alltså också successivt sämre med åldern. Man måste därför vaccinera med kortare intervaller hos äldre för att bibehålla en immunitet. Det hänger ihop med latenta reinfektioner.

Question 47

Hur påverkar HLA-polymorfismer epidemiologin?

Answer 47

HLA-polymorfismer påverkar immuncellernas respons och tros bero på att man vill ha en diversitet i populationen. Risken är att det uppkommer ett väldigt farligt virus som tar sig förbi immunförsvaret vilket skulle leda till att alla dör direkt. Polymorfismer räddar därför populationen men kanske inte individen.

Question 48

Hur påverkar mutationer i interferongener epidemiologin?

Answer 48

Mutationer i interferongener. Principen är samma här, vi ser olika ut och mutationer kan uppstå i interferongener hos en individ vilket påverkar hur sjuk individen blir och hur mycket den kan sprida sjukdom.

Question 49

Hur påverkar genetiskt resistent epidemiologin?

Answer 49

Genetiskt resistent andel av populationen saknar receptorer

FUT2 och FUT3 - genetisk resistens mot vinterkräksjukan. På peptidkedjor till ytproteiner kan kolhydrater sättas till. Det finns gener som styr vilka dessa kolhydrater är. Om genen FUT2 är muterad (som den är hos en viss andel av befolkningen) kan ett visst kluster med kolhydrater inte bildas. Det gör att noroviruset inte har en receptor att binda in till. Det medför att en viss procentandel inte kan få vinterkräksjukan.

Denna typ av mutationer kan också göra att man blir genetiskt mer mottaglig för en infektion.

Question 50

Hur påverkar hygien och levnadsförhållanden epidemiologin?

Answer 50

Om man bor många eller få påverkar det hur virus sprider sig.

Question 51

Hur påverkar resemönstret epidemiologin?

Answer 51

Sjukdomar flyttas över världen

Question 52

Hur påverkar geografiska faktorer epidemiologin?

Answer 52

• Globala eller lokala faktorer
• Djurpopulationer: Ebola finns inte i Sverige eftersom viruset använder fruktfladdermöss som reservoar och dessa finns inte här.
• Temperaturvariationer
  Man kan se en tydlig variation i influenza och vinterkräksjukan. De är som värst i januari, februari och mars. Man menar att det beror på att influensaviruset lättare sprider sig i den torrare luften och kylan. Dessutom är viruset lite mer stabilt vid kalla temperaturer vilket kan förklara varför viruset sprider sig bättre vid vissa säsonger. Dessutom finns en ökad tendens till att man är inomhus under denna säsong vilket kan öka spridningen.
  Påverkar också djurpopulationer.

Question 53

Vilka virulensfaktorer påverkar epidemiologin?

Answer 53

Virulens
Innebär hastigheten och graden med vilken ett virus påverkar en värd.

Reproduktionstakt
Hur snabbt sprids sjukdomen? Reproduktionstakten beror på smittvägar, frekvens av kontakt, varaktighet av infektionen samt andelen av populationen som är immun.

Dödlighet
Beror på andelen av befolkningen som dör av sjukdomen. Dör en väldigt stor andel snabbt kan detta begränsa spridningen. En lång inkubationstid och att man inte dör ger bättre möjligheter för viruset att spridas.

Infektionsdos
Hur många partiklar krävs för att orsaka sjukdom? Även om virulensen är låg kan mängden viruspartiklar vara tillräcklig. Exempelvis vid mässling utsöndrar man enorma mängder viruspartiklar.

Question 54

Berätta om svininfluensans epidemiologi?

Answer 54

Svininfluensan spred sig snabb från sitt ursprung i Mexiko till resten av världen. Svininfluensan var ett exempel på reassortment - två virus som bytte gensegment och skapade en ny stam. I och med att det skedde en reassortment så fanns ingen immunitet. De som var väldigt gamla hade bättre immunitet, de hade drabbats av något liknande tidigare, men ingen var helt skyddad.

Question 55

Berätta om zikavirusets epidemiologi?

Answer 55

Ett annat exempel på hur det kan gå när det sker en genetisk förändring hos ett virus är hur det gick med zikaviruset. Zikaviruset upptäcktes för första gången för ca 80 år sedan och spreds från centrala delarna av Afrika till Asien och Sydamerika en liten tid senare, men orsakade inte alltför stora problem. Plötsligt för 5 år sedan blev en hel ö smittad med viruset och det spreds sedan snabbt till Sydamerika där mängder infekterades. Man upptäckte det främst genom att mängden barn som hade mikrocefali (för liten hjärna vid födseln) ökade plötsligt. Zikaviruset hade modifierats och spreds då vidare till nya områden. Man blir inte jättesjuk om man är vuxen för det mesta men faktumet att det kan överföras från mamma till foster gör att man får allvarliga konsekvenser med deformerade huvuden på nyfödda.