Antibiotika Flashcards
Principen för antibiotika?
Antibiotika attackerar strukturer som är unika för bakterier eller ser annorlunda ut hos bakteriecellen än hos våra celler. Man kan dock inte helt komma kring påverkan på humana celler, vilket märks med de biverkningar som kan uppstå.
Hur kan olika antibiotika skilja sig åt?
Det finns en rad olika typer av antibiotika. Det finns antibiotika med smalt eller brett spektrum, de har alltså olika selektivitet för olika typer av bakterier. Antibiotika kan ha effekt huvudsakligen mot grampositiva och gramnegativa bakterier eller effekt mot aeroba eller anaeroba bakterier. Inte sällan har antibiotika huvudsakligen effekt på en av gramtyperna och inte båda.
Hur kan bakterier vara naturligt resistenta mot vissa antibiotika?
Vissa bakterier är naturligt resistenta mot vissa antibiotika vilket innebär att de genom sin struktur inte påverkas av vissa antibiotika. Exempel är Mycoplasma som är naturligt resistent mot antibiotika som slår mot cellväggen då de saknar cellvägg. Ett annat exempel är vankomycin som inte kan tas upp över yttermembranet på gramnegativa bakterier.
Hur kan bakterier bli resistenta?
Bakterier kan även förvärva resistens, vilket sker genom mutationer eller genupptag, mot ett antibiotikum de normalt är känsliga för. De kan alltså undgå ett antibiotikum som borde verka på bakterierna.
Skillnad mellan grampositiva och gramnegativa bakt?
Grampositiva har ett tjockt peptidoglykanlager och gramnegativa har ett yttermembran, vilket de grampositiva saknar.
Hur man bestämmer grampositiva respektive gramnegativa är genom gramfärgning.
Ge exempel på grampositiva kocker?
Staphylococcus aureus Streptokocker Pneumokocker Enterokocker Koagulasnegativa stafylokocker (Peptrostreptokocker)
Ge ex på gramnegativa kocker
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae
Ge ex på grampositiva stavar
Listeria monocytogenes
Corynebacterium diphtheriae
Bacillus
(Clostridium)
Ge ex på gramnegativa stavar
Haemophilus influenzae
Enterobacteriaceae:
- E. coli
- Klebsiella
- Enterobacter
- Proteus
- Salmonella
- Shigella
Pseudomonas
- Lågvirulenta gramnegativa bakterier som ofta har resistens, vilket är ett kliniskt problem.
(Bacteroides)
(Fusobacterium)
Nämn några kliniskt viktiga anaeroba bakterier
Bacteroides (gramnegativa stavar) som t.ex. Bacteroides fragilis är viktiga vid inflammation.
Fusobacterium (gramnegativa stavar). T.ex. Fusobacterium necrophorum kan vara inblandade i septiska sviter då de kan ge tonsilliter och även sepsis.
Clostridium (grampositiva stavar). T.ex. Clostridium difficile är en bakterie som kan ge svår enterit i samband med antibiotikabehandling och den dysbios som kan uppstå.
Peptostreptococcus (grampositiva kocker) är vanliga vid anaeroba infektioner.
Vilka är antibiotikas viktigaste målstrukturer?
Cellväggssyntes
Proteinsyntes
Folsyrametabolism: Bakterier måste syntetisera folsyra för att kunna använda denna.
DNA/DNA-associerade strukturer
RNA-syntes: Det är enzymet RNA-polymeras i bakterierna som angrips med antibiotika. Bakteriellt RNA-polymeras ser tillräckligt annorlunda ut jämfört med det humana RNA-polymeraset
Beskriv cellväggen/peptioglykan
Cellväggen, framförallt peptidoglykan, är en unik angreppspunkt som vissa antibiotika riktar sig mot. Peptidoglykanet är tunt hos de gramnegativa bakterierna och tjockt hos de grampositiva, men det är lika livsviktigt för båda. Det innebär att antibiotika kan angripa peptidoglykanet hos både gramnegativa och grampositiva bakterier.
Peptidoglykanerna kommer ligga som långa kolhydratkedjor som korslänkas av korta peptidkedjor som ger bakterien möjlighet att kunna upprätthålla sin form och skydda mot miljön bakterien befinner sig i.
Det är främst betalaktamantibiotika som påverkar korsbindningen i peptidoglykanet. Glykopeptidantibiotika kan också påverka peptidoglykan, men genom en annan mekanism.
Vad i proteinsyntesen kan antibiotika angripa?
Proteinsyntesen är lik mellan pro- och eukaryota celler men bakteriernas ribosomer skiljer sig tillräckligt mycket från de vi hittar i humanceller vilket antibiotika som aminoglykosider och tetracykliner utnyttjar.
Hur fungerar DNA som målstruktur för antibiotika?
Förpackningen av DNA-skiljer sig mellan bakterier och eukaryota celler. Bakterier har oftast en kromosom som är cirkulär och det finns ingen cellkärna vilket innebär att kromosomen ligger fritt i cytoplasman. Kromosomen är supercoilad, vilket kommer regleras av enzymet DNA-gyras (topoisomeras) som kommer ge en mer kompakt DNA-molekyl som ändå tillåter transkription. DNA-gyraset ser till att placera DNA-kedjorna över varandra på en viss punkt och klipper sedan strängarna och för över strängen och sätter sedan ihop den på en annan punkt, detta innebär att vi har “1-supercoil”. DNA-gyras är en angreppspunkt för antibiotika som kinoloner.
Hur fungerar RNA-polymeras som målstruktur för antibiotika?
RNA-polymeras krävs för proteinsyntes. RNA-polymeras ser tillräckligt olika ut hos bakterier och eukaryota celler för att vi specifikt ska kunna angripa RNA-polymeras hos bakterier. Det finns antibiotika som selektivt binder RNA-polymeras och därigenom inhiberar RNA-polymeras vilket gör att bakterien dör.
Rifampicin är ett antibiotikum som används vid exempelvis tuberkulos och binder och hämmar det bakteriella RNA-polymeraset.
Hur fungerar folsyremetabolismen som ett mål för antibiotika?
Folsyrasyntesen hos bakterier genomförs av enzymer för att få korrekta intermediärer som slutligen leder till produktionen av tetrahydrofolsyra (THF) för RNA- och DNA-syntes.
I slutändan ska man från paraaminobensoensyra (PABA) och 2-amino-4-hydroxydihydropteroinhydrofosfat (en pteridin) genom enzymet dihydropteroatsyntetas (ett pteridinsyntas) få dihydropteroinsyra som är nödvändig för att bilda folsyra. Sulfa inhiberar dihydropteroatsyntetas som är ett unikt enzym för bakterier.
Dihydrofolatreduktas är viktig för att i sista steget omvandla DHF → THF. DHF → THF sker även i våra celler. Trimetoprim inhiberar dihydrofolatreduktas. Dihydrofolatreduktas finns även hos humana celler men det är annorlunda mellan humana celler och bakterier vilket gör trimetoprim selektivt.
Sulfa i kombination med trimetoprim är ett effektivt antibiotikum.
Vilka antibiotika påverkar cellvägssyntesen?
Betalaktamer: - penicilliner - cefalosporiner - karbapenemer Glykopeptider
Vilka antibiotika påverkar proteinsyntesen?
- Aminoglykosider
- Tetracykliner
- Makrolider
- Linkosamider
- Oxazolidinoner
Vilka antibiotika påverkar DNA eller DNA-funktioner?
- Konoloner
- Nitroimidazoler
- Nitrofurantoin
Vilka antibiotika påverkar RNA-syntesen?
Rifamyciner
Vilka antibiotika påverkar folsyrasyntesen?
- Sulfa
- trimetoprim
Första antibiotikumet?
Nya antibiotika?
Penicillinet var faktiskt inte det första antibiotikumet som många tror utan det fanns sulfonamider på 1930-talet.
Det fortsätter dock komma varianter av existerande antibiotika med vissa modifikationer. Man letar fortfarande efter nya antibiotika, dels genom att undersöka “äldre” bakterier och dels genom att försöka hitta alternativa läkemedel.
Hur beskrivs interaktioner mellan värd, mikroorganism och antibiotikum?
Mellan värden och mikroorganismen finns ett infektionsförsvar.
Mellan antibiotikumet och mikroorganismen finns en farmakodynamik.
Mellan värd och antibiotikum finns farmakokinetik.
Vad är farmakokinetik (PK)?
Farmakokinetik är de processer som påverkar läkemedlets väg genom kroppen, alltså vägen till och från målet. Målet är infektionshärden, exempelvis lungan vid en pneumoni.
För farmakokinetik finns det centrala faktorer. Vilka?
Absorption/biotillgänglighet - hur stor andel som når systemkretsloppet efter att det passerat lever och andra absorptionsplatser
Serumkoncentration/proteinbindning
Distribution - hur det fördelar sig i t.ex. fettväv och vatten. Hur pass mycket går in i svåråtkomliga utrymmen?
Elimination: njurar, lever
T1/2 (halveringstid) - hur lång tid tar det för oss att göra oss av med hälften av det vi har i oss?
Vad är farmakodynamik (PD) ?
Farmakodynamik är antibiotikas interaktion med bakterier. Det är de unika faktorer som krävs för att antibiotika skall hämma/avdöda bakterier. Farmakodynamiken är alltså vad som sker när läkemedlet faktiskt når fram till målet, i detta fall infektionshärden.
- Baktericida preparat - dessa är preparat som dödar bakterierna
- Bakteriostatiska preparat - dessa är preparat som hämmar bakteriernas tillväxt.
Termerna används men uppdelningen har i praktiken begränsad klinisk relevans. Det är inte så enkelt som att man kan dela upp dem i baktericida och bakteriostatiska, det är i mångt och mycket en laborativ och teoretisk uppdelning.
Vilka centrala faktorer för farmakodynamik?
Bilden ovan visar hur serumkoncentrationen påverkas av de olika aspekterna av farmakokinetiken.
PK och PD kan slås ihop till PKPD som styr dosering av antibiotika och intervallet som antibiotika ges med.
Vad är minimum inhibitory concentration (MIC)?
Minimum inhibitory concentration (MIC) är den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum (mg/L) som krävs för att inhibera tillväxt av bakterierna. Ju lägre MIC-värde som behövs, desto känsligare är bakterien för det undersökta antibiotikumet.
Hur kan man bestämma MIC? Hur analyseras resultatet?
Man kan bestämma MIC genom att ha ett antal provrör med en lösning. Man tillsätter sedan antibiotikum och späder i två steg varpå koncentrationen av antibiotika minskar i provröret. Man tillsätter sedan bakterien och låter detta växa till över natt. Man läser sedan av dagen efter och undersöker. De olika provrören har olika koncentrationer antibiotika. När bakterierna växt i röret blir det grumligt och då vet man med andra ord att bakterierna överlevt den koncentrationen av antibiotikan.
Förenklat: “En bakterie som har ett MIC-värde för ett visst antibiotikum som är tydligt lägre än den antibiotikakoncentration som kan uppnås i kroppen vid behandling utan allvarlig biverkan bedöms som känslig för detta antibiotikum”.
Om man ser till serumkoncentration i förhållande till detta kan man se att koncentrationen av antibiotika i kroppen (utan att ge skada i kroppen) är högre än MIC och då är det indicerat att behandla med antibiotika mot denna bakterie då denna anses känslig mot detta antibiotika. Om motsatsen gäller, att serumkoncentrationen är lägre än MIC kommer bakterien anses som resistent.
Hur sker resistensbestämning? När är det känsligt och när är det resistent?
Vid resistensbestämning testar man om en bakterie är resistent eller känslig för ett visst antibiotikum. Resistensbestämningen bygger på bestämning av MIC (den lägsta koncentrationen av detta antibiotikum som inhiberar bakteriens tillväxt) samt på serumkoncentrationen som kan uppnås i kroppen. MIC-värdet relateras till brytpunkter för detta antibiotikum. Definitionen av brytpunkter har krävt omfattande studier och kunskap och innebär vilka antibiotikakoncentrationer som uppnås i kroppen vid behandling med olika antibiotika.
Ett MIC-värde under brytpunkten innebär att bakterien bedöms som känslig (S).
Ett MIC-värde över brytpunkten innebär att bakterien bedöms som resistent (R).
Hur görs MIC-bestämning? Vad för test?
MIC-bestämning görs i labb med ett E-test. E-test utförs med en remsa som har antibiotika på sig i en fallande koncentration. Man kommer så ut en bakterielösning på en agarplatta och inkubera över en natt med antibiotikaremsorna för att se var på remsan brytpunkten går och därmed vad MIC-värdet blir, som i bilden till höger. Antibiotika har då diffunderat ut i mediet och man kan efter inkubationen avläsa vad det är för olika antibiotikakoncentration vid gränsen där antibiotikan inte har verkan.
När man har tagit reda på MIC-värdet har man sina tabeller och då kan man gå in och läsa av direkt och veta om bakterien är resistent eller känslig.
sk brytpunktstabell
Vad är diskdiffusionstest?
När man ska resistensbestämma en bakterieodling använder man oftast inte E-testet utan gör ett lapptest/diskdiffusionsmetoden som är en förenklad metod.
Man har sin bakteriestam och har en lösning av bakterien som hälls ut på agarplattan. Man sätter på runda “diskar” som har lappar med antibiotika i mitten och kan sätta på totalt 5 stycken sådana diskar på varje platta, var och en med en typ av antibiotikum. Antibiotika diffunderar ut från lappen och man kan därefter mäta hur stor avdödningszon som finns runt varje disk.
Avdödningszonens storlek kan relateras. Man kan se ett samband mellan E-tester och diskdiffusionsmetoden.
Vad är SIR-systemet? Vad står det för?
S = känslig
Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid normal dosering. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet.
I = känslig vid ökad exponering (Increased exposure)
Infektionen kan behandlas med detta medel om exponeringen ökas, exempelvis genom ökad dos.
R = resistent
Klinisk effekt av behandling med detta antibiotikum är osannolik. Bakterien har förvärvat resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet.
När utförs resistensbestämning?
När det inte går att förutsäga om en infektionsorsakande bakterie är känslig eller resistent mot ett visst antibiotikum.
Vid rutinmässiga test av antibiotikakänslighet för kliniskt relevanta bakteriegrupper för att få kunskap om resistensläget.
Vilka antibiotika som testas beror på infektionstyp och rekommendationer från läkemedelskommitteér. Man måste göra dessa resistensbestämningar för att ha grund för empirisk behandling, exempelvis: “är de flesta E. coli känsliga för detta antibiotikum?”.
Vad är betalaktamantibiotikas verkningsmekanism?
Betalaktamantibiotika kommer påverka cellväggssyntesen genom att påverka korsbindningen av peptidoglykanerna. De enzymer som har hand om korsbindningen kallas PBP (penicillinbindande proteiner) vilka är transpeptidaser. När två kedjor ska korsas kommer ett transpeptidas knipsa bort den sista aminosyran i ena kedjan (alanin) och binda ihop den näst sista ihop med en annan aminosyra (lysin) i en angränsande kedja, som i bilden ovan. Detta gör peptidoglykanet till en stabil struktur som hänger ihop helt och hållet.
Det finns många olika PBP:s som har något olika funktioner men den viktigaste är just denna korsbindning av peptidoglykan.
Penicillin kommer binda till PBP och hindrar på så sätt korsbindningen av peptidoglykankedjor och ger på så sätt en instabil cellvägg och sedan ett sönderfall av cellväggen och därmed dör bakteriecellerna.
Betalaktamringen är gemensam för alla betalaktamantibiotika och medierar den antibakteriella effekten. Betalaktamringen har strukturella likheter med D-alanin-rester i cellväggens peptidkedjor. Mekanismen för betalaktamringen är att PBP kommer gå in och öppna upp korslänken men sedan inhiberas genom att bindas upp långsiktigt av betalaktamringen. Den kan då inte korslänka mer.
Resistensmekanismen hos betalaktamer?
Många bakterier har tagit upp gener som kodar för enzym som kan förstöra betalaktamantibiotika. Dessa enzymer kallas betalaktamaser. De kan förstöra betalaktamantibiotika genom att förstöra molekylen så att den blir ineffektiv. Detta är den viktigaste resistensmekanismen, alltså att bakterien tar upp gener för betalaktamaser som kan katalysera nedbrytningen av betalakamantibiotika.
Betalaktamasbärande bakterier påvisades snart efter att penicillin började användas. Det drev på utvecklingen av nya betalaktamantibiotika som inte inaktiverades av betalaktamaser. Resistensutvecklingen drev på betalaktamantibiotika som inte skulle vara känsliga för betalaktamaser, som cefalosporiner (som användes på 70-talet) och karbapenemer.
ESBL är en bred betalaktamas som även kan bryta ner cefalosporiner. Mot karbapenemer finns det sedan slutet av 1990-talet ESBL-CARBA som även kan bryta karbapenemer. Bakterier med ESBL-CARBA är väldigt ovanliga i Sverige än så länge men är vanliga i Sydeuropa.
Vilka olika grupper av betalaktamantibiotika finns det?
Penicilliner (1940) - från mögelsvampen penicillium
Karbapenemer (1970) - från jordbakterien streptomyces
Cefalosporiner - från mögelsvampen cephalosporium
==> har en gemensam betalaktamring.
Det finns inom betalaktamantibiotika även betalaktamashämmare som inte kan påverka PBP så mycket men kan däremot påverka betalaktamaser hos bakterier. Det gäller:
- Klavulansyra (1970) från jordbakterien Streptomyces: Det är alltså naturligt förekommande.
- Tazobaktam - semisyntetiskt
Betalaktamashämmaren binder till betalaktamaset och inaktiverar det vilket gör att betalaktamerna kan fungera.
Hur grupperar man penicilliner?
Smalt spektrum, brett spektrum, penicillinasstabila penicilliner.
Dessa kan vara intravenösa medel eller perorala medel.
Ex på penicilliner m smalt spektrum som ges intravenöst?
Bensylpenicillin (penicillin G)
Ex på penicilliner m smalt spektrum som ges peroralt?
Fenoximetylpenicillin (penicillin V)
Ex på penicilliner m brett spektrum som ges intravenöst?
- ampicillin
- piperacillin
- pivmecillinam/mecillinam
Ex på penicilliner m brett spektrum som ges peroralt ?
Amoxillin
Vilka penicillinasstabila penicilliner ges intravenöst?
Meticillin (används ej kliniskt)
Isoxazolylpenicilliner: kloxacillin
Vilka penicillinasstabila penicilliner ges peroralt?
Isoxazylpenicilliner: flukloxacillin
Vad menas med penicillinasstabila penicilliner?
Dessa är stabila mot penicillinas
När kan penicillin med smalt spektrum ges? Fenoximetylpenicillin + bensylpenicillin
Streptokocker (tonsillit, erysipelas)
Pneumokocker (S.pneumonia), (vid pneumoni)
Meningokocker (meningit)
Borrelia
När kan amoxicillin + ampicillin ges (brett spektrum) ?
Streptokocker
Pneumokocker
Haemophilus influenzae (pneumoni)
Enterococcus faecalis (endokardit)
Listeria monocytogenes (sepsis, meningit)
När kan pivmecillinam ges (brett spektrum) ?
E. Coli (vid cystit)
Klebsiella (vid cystit)
Proteus (vid cystit)
När kan penicillinasstabila penicilliner ges (flukloxacillin + kloxacillin) ?
Staphylococcus aureus: vid sårinfektioner, sepsis, endokardit. Funkar dock ej på MRSA
Streptokocker: betahemolytiska streptokocker
Tonsillit - vad behandla med?
Man kan vid tonsillit se vita/gula beläggningar på tonsillerna och kan dra en pinne på det för att avgöra vad det är. Om det är GAS (Grupp A-streptokocker), kan de alltid behandlas med penicillin.
Fenoximetylpenicillin + bensylpenicillin
Vad ska man behandla m vid rosfeber (erysipelas)
Vid rosfeber (erysipelas), kommer en rodnad spridas och orsakas också av GAS och kan behandlas med penicillin.
Smalt spektrum
Vad ska borrelios behandlas med?
Vid borrelios kan man få långsamt växande rodnader som orsakas av borreliabakterier. De går också att behandla med penicillin.
Smalt spektrum
Vad är pivmecillinam?
Pivmecillinam (amidinopenicillin)
Pivmecillinam används vid:
E. coli, Klebsiella, Proteus - vid cystit (urinvägsinfektioner)
Används mot urinvägsinfektioner och då oftast endast nedre urinvägsinfektioner.
Penicilliner tillsammans med betalaktamashämmare
Man kan kombinera amoxicillin med klavulansyra (som finns i peroral form) vilket används för att behandla bakterier som förvärvat resistens genom betalaktamas.
Det har samma spektrum som amoxicillin plus S. aureus och betalaktamasproducerande bakterier (Moraxella, vissa H. influenzae, vissa enterobacteriaceae).
Piperacillin (bredspektrumantibiotikum) och tazobaktam kan kombineras för en intravenös beredning. Kombinationen har ett mycket brett spektrum som inkluderar grampositiver, gramnegativer och anaerober. Piperacillin säljs inte i egen form utan endast som kombination. Denna kombination med penicilliner används vid bukinfektioner, svåra infektioner och oklara infektioner.
Vad behandla med amoxicillin-klavulansyra (peroral)
Pneumokocker
Haemophilus influenzae (pneumoni)
Enterococcus faecalis (endokardit)
Listeria monocytogenes (sepsis, meningit)
S. aureus
Betalaktamasproducerande moraxella, H-influenzae, enterobacteriacea
Vad behandla med piperacillin-tazobaktam (intravenöst)
Generellt: grampositiver, gramnegativer, anaerober
Bukinfektion
Svåra infektioner
Oklara infektioner
Vilka perorala cefalosporiner finns?
Perorala cefalosporiner användes mycket förr men tar sig inte upp särskilt väl i mag-tarmkanalen.
Ceftibuten
Cefadroxil
Ceftibuten: användning
Gramnegativa bakt; vid febril urinvägsinfektion (pyelonefrit)
- E.Coli
- Klebsiella
Cefadroxil: användning
S.Aureus: vid hud- och mjukdelsinfektioner
Streptokocker: vid recidiverande tonsillit
Cefadroxil smakar inte så illa och är df populär hos barnläkare
Intravenösa cefalosporiner:
Intravenösa cefalosporiner används i stor omfattning och har inte mycket biverkningar. De kan användas mot grampositiva bakterier och de viktigaste gramnegativa bakterierna (ej Pseudomonas) och aerober.
Cefotaxim: bra mot grampositiva och gramnegativa
Cefriaxon: bra mot grampositiva och gramnegativa
Ceftazidim: sådär mot grampositiva och bra mot gramnegativa förutom pseudomonas.
Vilka bakt kan ej behandlas med cefalosporiner, och hur täcker man den luckan?
Enterokocker och listeria.
Mha ampicillin!
Vilka karbapenemer finns?
Karbapenemer som finns och som ges intravenöst:
- Meropenem
- Imipenem
- Ertapenem
Vad används karbapenemer mot?
Karbapenemer har effekter mot nästan alla sjukdomsorsakande bakterier vilket inkluderar grampositiver, gramnegativer och anaeroba bakterier.
Karbapenemer används mot:
- Nosokomiala infektioner (infektioner som uppkommer på sjukhus)
- Komplicerade bukinfektioner
- Neutropen feber
- Meningit: Specifikt meropenem används här.
Toxicitet och biverkan hos betalaktamantibiotika?
Betalaktamantibiotika är atoxiska och har få biverkningar. Patienter skulle inte dö av att råka få 100 gånger den avsedda dosen.
Den vanligaste och viktigaste biverkan är allergi mot preparaten. Det är en mycket låg (<1%) risk för korsallergi mellan olika grupper inom betalaktamgruppen, alltså mellan penicilliner/cefalosporiner/karbapenemer.
Vilka glykopeptidantibiotika har vi?
Vankomycin
Teikoplanin
Glykopeptidantibiotika har sitt ursprung i streptomyces toyoacaensis, vilket är en jordbakterie.
