Seminarieföreläsning: Infektioner i mag-tarmkanalen Flashcards
Diarréer
Infektioner i mag-tarmkanalen ger diarréer. Det är dock inte dödligt i vår del av världen utan är ofta ganska godartat. I andra ställen i världen är det fortfarande en vanlig orsak till dödsfall. Det kallas för en “common illness” och “global killer”. Man har räknat på att 2195 barn dör varje dag av diarréer. Det kan ses som oväntat att det är fler dödsfall än av andra infektioner som mässling, AIDS (HIV) och malaria.
Diarré-sjukdomar var på nionde plats av de totala dödsorsakerna 2016. Listan ändrar sig dock hela tiden.
Vad sker vid diarréer?
Vid diarréer kommer för mycket vätska ut ur tarmarna. Tarmarna har många uppgifter, varav en av de viktigaste är vätskeupptag och vätskeomsättning. Det produceras i början av MTK olika vätskor, såsom saliv, pancreassekret och galla. Denna endogena sekretion blir cirka 7 L varje dag. Man får genom mat och dryck kanske 2 L och har alltså totalt 9 liter in. Nästan allt återabsorberas, cirka 7 L i tunntarmen och 1,9 L i kolon. Majoriteten av all reabsorption sker alltså i tunntarmen och bara lite vätska, 0,1 L, kommer ut med avföringen.
Diarrén och vätskeförlusternas omfattning beror på var i MTK infektionen hamnar. Får man en infektion i tunntarmen får man mycket vattnigare diarréer därför att återupptaget av vatten fungerar sämre samt att utsöndringen av vätska ökar. Det kallas för sekretorisk diarré.
Vid påverkan i kolon kommer vätskeförlusterna inte vara lika stora men det finns däremot större risk för slemmig och/eller blodig avföring. Koloninfektioner är mindre sett till volymer på diaréer de ger men inbegriper ofta knipsmärtor (tenesmer). Tenesmer innebär smärtsamma trängningar till avföring eller vid urinering. Man kan bli kallsvettig, illamående och känna ett starkt behov av att gå på toaletten och smärtan lättar innan hela cykeln börjar om på nytt. Dessa kolonsymptom kallas även för dysenteri.
Vad gäller egenskaper hos bakterier som är sjukdomsalstrande är det:
Adhesion
- Utan adhesion sker ingen infektion.
- Utförs av flera olika adhesionsfaktorer.
Toxiner
- Enterotoxiner - man kan räkna dessa i olika grupper men brukar avse de toxiner som påverkar vätskesekretion.
- Cytotoxiner påverkar cellstrukturen.
Invasion
- Upptag över epitel, antingen mellan celler eller över celler.
- Olika typer av sekretionssystem används där T3SS är mest känt
Tarmepitelet utgör en fysisk barriär mot normalfloran. Normalfloran är inte så virulent. Det finns dock även invasiva tarmpatogener, de mest centrala är då Shigella och Salmonella. För den initiala invasionen finns olika strategier:
Direkt invasion
- Här används olika sekretionssystem.
- Används framförallt av Salmonella.
Transport via M-celler
- Shigella är orörlig och måste ha hjälp med transporten. Den använder också sekretionssystem fast går bakvägen - den går mellan tight junctions och därefter basolateralt.
Transport via dendritceller
- Även DC kan fånga in och suga in bakterier.
Hur delas salmonella enterica in?
Salmonella delas in i serovar/serotyp utifrån:
- O-antigen - somatiskt antigen/LPS/endotoxin
- H-antigen - flagellantigen
På ytan har Salmonella ytantigen eller LPS som är O-antigen medan H-antigen finns på flagellerna. Det finns fler än 2500 serotyper beskrivna. Det man kallar för Salmonella Typhi är alltså egentligen Salmonella enterica serovar Typhi.
Det finns en stor variation i virulens mellan serotyper.
Salmonella enterica: patogenes
Det finns två olika typ-III-injektionssystem (SPI1 och SPI2) hos humanpatogena Salmonella. SPI står för “salmonella pathogenicity island”. Många fler SPI har identifierats i olika stammar.
- SPI1 lurar epitelcellen till upptag av salmonellabakterien. Det är en T3SS som kommer påverka cytoskelettet. Bakterien kommer då att dras in i cellen och är skyddad.
- SPI2 är ett annat T3SS som gör att Salmonella kan överleva och föröka/replikera sig i fagocytiska celler genom att vesikeln bakterien befinner sig i undviker antimikrobiell avdödning och genom att modifiera cellulär trafik.
I både M-celler och epitelceller kan Salmonella komma in apikalt och Salmonella som tagit sig över epitelet kommer även kunna ta sig in basolateralt till epitelceller. Det sker en morfologisk förändring i form av “membrane ruffling” när epitelceller tar upp salmonellan. Det kan också vara en dendritcell som tar upp Salmonella vilket man tror leder till en systemisk spridning. Salmonella kan penetrera djupare i vävnaden än epitelet.
Shigella - hur ?
Shigella tar sig över epitelet via M-celler i colon med ett T3SS och utnyttjar aktinfilament för att transportera sig mellan grannceller efter de tagit sig in basolateralt i en epitelcell. Detta är en mycket smart konstruktion som Shigella har som möjliggör lateral spridning. Shigella kan lysera sin vakuol i enterocyten och överleva i cellens cytoplasma.
Shigella stannar i epitelcellslagret då det är där den har sin nisch och tar sig inte djupare i vävnaden.
Campylobacter
- var finns de?
- patogenes?
- utseende?
- orsakar?
Bland Campylobacter finns C. jejuni och C. coli som humanpatogena arter. Patogenesen är dåligt klarlagd men flageller hos bakterierna tycks spela en avgörande roll för adhesion och invasion. Campylobacters flagellin kommer inte ge upphov till IL-8-svar vilket tillåter bakterien att “flyga under radarn” och undgå det medfödda immunförsvaret.
Campylobacter är den vanligaste orsaken till gastroenterit i Sverige. Troligen bildar den också ett toxin som gör att den kan förstöra cellskelettet. För att bli infekterad verkar värdfaktorer och sammansättningen av normalfloran spela roll. Det är svårt att kartlägga men det bedrivs ändå forskning på detta.
Vad innebär icke-invasiva infektioner?
Icke-invasiva infektioner innebär att bakterien adhererar till tarmslemhinnan men passerar inte över epitelet.
Det rör som om två typer av icke-invasiva infektionstyper:
Vilka?
- Utsöndrar toxiner som ger vätskeutflöde ur cellerna (t.ex. ETEC, kolera). Detta ger ingen eller en begränsad inflammation.
- Kolera blockerar vätskeupptag och stimulerar sekretion ut från tunntarmsepitelet. Det är en av de mest diarréstimulerande bakterierna som finns och innebär att man kan förlora 20-30 L/dygn. - Injicerar proteiner i cellen som påverkar funktionen (t.ex. EHEC). De ger mer inflammation än de som ger vätskeutflöde.
- EHEC är en typisk bakterie som hämmar proteinsyntesen hos cellen vilket ger apoptos och nekros och man får därför en blodig diarré.
Vad är EHEC för bakterie? Vad gör den?
EHEC är som sagt en typisk bakterie som hämmar proteinsyntesen hos cellen vilket ger apoptos och nekros och man får därför en blodig diarré. EHEC är en vanlig inhemsk patogen och står för enterohemorragisk E. coli.
EHEC kan producera två olika toxiner, vilka
EHEC kan producera två olika toxiner, Stx1 och Stx2 där “Stx” står för “shigatoxin”:
- Stx1 är samma eller i princip samma Stx som Shigella dysenteriae bildar. Ett annat namn är VT1 då det påverkar veroceller kraftigt.
- Stx2 har också ett annat namn, VT2. VT2 heter så för att det först visade sig påverka veroceller. Stx2 är den man är mest rädd för, då denna kan ge HUS (hemolytiskt uremiskt syndrom) när toxinet kommer ut i blodbanan vilket oftast påverkar GI-kanalen och njurarna. I GI-kanalen kommer toxinet ge kärlskada och i njurarna påverkar toxinet genom skada på och upptag till endotelceller i njurarna för att sedan transporteras till tubulära epitelceller för att där ge skador. I HUS ingår njurinsufficiens + trombocytopeni + hemolytisk anemi.
Stx1 och Stx2 är exotoxin som kommer inhibera proteinsyntes hos den infekterade cellen. Man kan vid HUS få en svår njurskada som kräver dialys. Upp till 50% av patienter som drabbats av HUS kan få kvarstående njurfunktionsnedsättning. Mortaliteten är >5% där de flesta dödsfallen är hos barn.
Vad är Clostridium difficile?
C. difficile är inte en tarminfektion på samma sätt som de andra infektionerna är. Det är en anaerob sporbildande grampositiv stav som kan förekomma i tarmfloran, främst hos barn.
Man blir inte sjuk momentant av denna bakterien som man kan bli med de andra bakterierna utan normalfloran måste vara rubbad på något sätt. En viss procent av befolkningen bär på denna bakterie. Det finns en stor utveckling framförallt hos barn och många patienter på sjukhus blir koloniserade därför att den är sporbildande och därför överlever länge i sjukhusmiljö.
Man har i studier sett att 4% av patienterna i Örebro hade C. difficile innan sjukhusvård och 25% hade det efteråt.
C. difficile kan bilda två exotoxiner, TcdA och TcdB. Alla stammar av C. difficile har TcdA och TcdB variabelt. Båda toxinerna binder till kolonepitelet och gör följande:
Skadar aktinskelettet ⇒ Bryter upp tight-junctions ⇒ Apoptos ⇒ Tillströmning av neutrofiler
Nämn 4 gastroenteritvirus
- Calicivirus
- Rotavirus
- Adenovirus
- Astrovirus
Hur detekteras gastroenteritvirusen?
Dessa virus detekteras med PCR-teknik. Astrovirus och adenovirus är relativt ovanliga att man ser rent kliniskt. Rotavirus och calicivirus är betydligt vanligare.
Rotavirus får man typiskt som barn, redan vid 3-8 års ålder har de flesta haft en rotavirusinfektion och seroprevalensen närmar sig 100% redan då. Calicivirus når aldrig upp till 100% seroprevalens vilket bilden ovan visar på.
Vad är rotavirus?
Rotavirus är ett dubbelsträngat RNA-virus som har ett segmenterat genom. Det identifierades 1973 och det är cirka 200 000 dödsfall årligen, främst i utvecklingsländer och, främst barn < 5 år (2013).
Rotavirus: vaccination
Sedan 2006 finns orala vaccin baserade på levande försvagade virus: Rotarix (2-dos) eller RotaTec (3-dos), oralt vaccin ges från 6 veckors ålder och då enligt 2 + 3 + 5 mån. 90 länder vaccinerar mot rotavirus och det har getts cirka 300 miljoner doser.
Rotavirus: klinisk bild
Rotavirusen ger infektioner väldigt tidigt i livet. Man kan producera nästan 100 miljarder viruspartiklar per gram avföring och det är därför inte konstigt att det är så smittsamt. Rotavirus ger våldsamma diaréer och kräkningar med en hög feber. Inkubationstiden är 1-3 dagar och man har symtom i 3-8 dagar.
Efter infektion får man en långvarig immunitet vilket innebär att vårdpersonal sällan drabbas då de ofta redan är seropositiva. Vaccinen fungerar även bra av samma anledning - de ger långvarig immunitet.
Rotavirus: smittsamhet
Rotavirus är ett mycket smittsamt virus och handhygien, tvål och vatten, är därmed av relevans. Rotavirus saknar hölje och består bara av en kapsid. Handsprit brukar fungera bra för att lösa upp höljebärande virus men fungerar alltså inte bra här. Anledningen till varför hölje saknas kan kan ha att göra med att miljön i magsäcken inte är kompatibel med höljet. Höljevirus är dessutom känsliga för uttorkning.
Alla gastroenteritvirus vi kommer tala om saknar membran/hölje, de har endast ett proteinlager runt sitt genom.
Rotavirus: patogenes
- Rotaviruspartiklar infekterar tarmepitelcellerna, enterocyterna. De infekterar bara differentierade enterocyter, alltså från ungefär halva villi och uppåt i tunntarmen. När virusen tar sig ut från den infekterade cellen kommer de lysera cellen och man får därför även en cellskadande effekt men det har nog inte så stor betydelse för symptomen. När rotavirus infekterar kommer jonkanalen/transportören SGLT-1 fortfarande fungera och det innebär att man kan ge vätskeersättning för att behandla infektionen.
- Genom NSP4, en sekretorisk komponent som är ett enterotoxin, kommer enterokromaffina celler (EC) stimuleras och serotonin (5-HT) uppregleras. Dessutom kommer prostaglandinsyntesen, VIP och cAMP öka vilket leder till att en anjonpump stimuleras vilket innebär utsöndring av NaCl, vatten och baser. Det är viktigt för de sekretoriska diarréerna att anjonpumpen går igång. Man kan även få en metabol acidos på grund av att baser utsöndras till tarmen.
- Genom prostaglandin och 5-HT kan även ENS stimuleras till att ge en ökad motilitet i tarmen.
- –> Denna ökade motilitet kan hämmas med loperamid (som hämmar frisättningen av acetylkolin och prostaglandin)
- Den ökade mängden 5-HT kommer genom vagala afferenter signalera till emetiskt centrum (kräkcentrum) i CNS för att ge illamående och kräkningar.
- Utöver detta kommer den vagala stimuleringen från CNS tillsammans med lokala hormoner ge fördröjd ventrikeltömning.
Vad är calicivirus?
Calicivirus är ett enkelsträngat RNA-virus som identifierades 1972.
Calicivirus; Det finns två humanpatogena grupper:
Norovirus
- Norovirus är i sin tur uppdelad i två humanpatogena genogrupper, genogrupp GI och GII. Av alla utbrott av calicivirus är:
- –> 10% GI. GI dominerar vad gäller födosmitta och vattensmitta.
- –> 5% GI + GII. GI + GII dominerar också vad gäller födosmitta och vattensmitta.
- –> 70% GII. GII är vanligare i t.ex. sjukhem. Denna brukar variera sig efter något år och ger upphov till flest fall av smittor. Särskilt GII.4 sprids via kontakt och aerosoler.
Sapovirus
- Sapovirus har 4 genogrupper. De utgör ca 15% av alla utbrott och sprids via föda och vatten.
- Framförallt små barn får det och då via kontakt.
