Temadag: HIV/AIDS

Question 1

Beskriv HIV:s naturalförlopp

Answer 1

HIV infekterar CD4+ T-hjälparceller.
Hos friska ligger nivån på ca 1000 celler/mm3.

Efter 3 veckor: viruset tar part, pat får symtom på sin virusinfektion i ungefär hälften av fallen. Hälften asymtotiskt.

Symtom:

• hög feber
• ont i halsen
• ospecifika hudutslag
• tonsillit
• blåsor på tungan ibland.
• vissa har även svullna lymfkörtlar.

Vissa pat hamnar på virustal uppemot en miljon / ml blodplasma, medan andra kan hamna på 10 miljoner.

Inom ngra veckor kmr antikroppsproduktionen igång och de tar hand om viruset –> virustalen sjunker ganska kraftigt.

Virusnivån sätter sig då på en ganska stbil nivå.

Virusnivån är då på en setpoint i flera år – vissa har en högre setpoint än andra, och det varierar individuellt.

När åren går håller kroppen viruset i schack men det klarar inte längre efter ca 10 år och man får en acceleration av virustalen.

CD4+-cellerna börjar efter primärinfektionen av återhämta sig i antal men kommer aldrig upp i nivån som var innan primärinfektionen.

När virustalet ligger stabilt sjunker ändå CD4-talen successivt under många år men eftersom att man har så många är det först när man kommer under ett värde på 200 celler/mm3 som risken för de opportunistiska infektionerna ökar.

Dessa opportunistiska infektioner som uppträder i olika skeenden av immunbristen kan man se i utslagen som finns runt opportunistiska infektioner.

Det finns de patienter som rasar i CD4-nivåer efter bara 2-3 år medan andra klarar sig i 10-20 år. Sätter man in behandling ändras hela bilden dramatiskt.

Question 2

Berätta om opportunistiska infektioner vid HIV?

Answer 2

Förr drabbades i princip alla HIV-patienter av opportunistiska infektioner i och med att behandling saknades.

Det kan dock fortfarande komma patienter med svåra opportunistiska infektioner.

Question 3

När ökar risken för opportunistiska bakterier hos HIV-pat?

Answer 3

Man kan tappa ca 80% av CD4+-cellerna innan risken för opportunistiska bakterier ökar. Det är då cirka 200 CD4+ T-hjälparceller per mL.

Question 4

Vilken infektion vanligast vid immunbrist (i Sverige)?

Answer 4

Den infektionen som är vanligast i Sverige vid immunbrist är pneumocystispneumoni (PCP).

Question 5

Tecken på immunbrist ?

Answer 5

Redan innan patienten får en svår opportunistisk infektion kan det finnas tecken på immunbrist, t.ex. herpes zoster (bältros) och svamp i munnen (Candida albicans). Det är viktigt att man uppmärksamma tidiga tecken och försöker identifiera HIV-infektionen innan det gått för långt. Man ska vara frikostig med HIV-test, särskilt hos yngre patienter och hos patienter i en riskgrupp för HIV-infektion.

Question 6

Vad är pneumocystis jirivecii? Var finns den och när dyker den upp?

Answer 6

Pneumocystis jirovecii är en mikroorganism som dyker upp när immunförsvaret är dåligt. Denna mikrob finns i omgivningen men man blir aldrig sjuk av den när man är immunfrisk. Patienter med låga CD4+-celler har risk att få Pneumocystis pneumoni (PCP).

Question 7

Vad sker vid pneumocystis pneumoni?

Symtom? Diagnos? Behandling?

Answer 7

yttrar sig som feber, successiv andfåddhet och torrhosta. Det är ett långsamt insjuknande och tar 2-3 veckor.

På röntgen kan man se infiltrat på båda sidor av lungorna och en spridd bilateral pneumoni.
För att sätta diagnosen PCP behövs ett bra sputum och man behöver använda PCR eller immunofluorescens då den är svårodlad. Är det svårt att få bra sputum utför man BAL (bronkoalveolärt lavage).

Behandlingen är trimetoprim-sulfa i hög dos i 3 veckor ⇒ lunginflammationen går tillbaka. Man måste såklart också sätta in medel mot HIV-infektionen. Fram tills att immunförsvaret återhämtat sig måste man ta profylax med trimetoprim-sulfa dagligen.

Question 8

Berätta om toxoplasma gondii?

Answer 8

En annan mikroorganism finns i vår omgivning och som många, kanske 15-20%, bär på utan symptom är Toxoplasma gondii som orsakar toxoplasmos. Toxoplasma finns i t.ex. rått kött och katter har ofta T. gondii och det kan spridas via katters avföring. Hos människan kan T. gondii, som är en protozo, växa till och ge tumörliknande förändringar.

Framförallt är det hjärnan som drabbas. Man kan i CT se en vit ringformad struktur som är toxoplasmos.

Behandlingen är också sulfaliknande medel vilket medför att infektionen går tillbaka. Naturligtvis ges även HIV-behandling.

Question 9

Vad är AIDS-demens?

Answer 9

En annan komplikation hos immunsjuka är AIDS-demens. Det är egentligen ingen opportunistisk infektion utan det är själva viruset som drabbar hjärnan. Det drabbar egentligen alla HIV-patienter vid primärinfektionen men det är bara vissa som får symtom av det. Cirka 20-30% av obehandlade patienter får detta.

AIDS-demens blir som en klassisk demens. Det är mikroglia som blir mest infekterad i hjärnan.

Question 10

TBC kan framträda även vid måttlig immunbrist. Berätta!

Answer 10

TBC kan framträda även vid måttlig immunbrist. TBC är den vanligaste opportunisten i låginkomstländer och TBC + HIV är en väldigt olycklig kombination att ha i ett låginkomstland. Tuberkulosen blir mycket mer aktiv vid ett nedsatt immunförsvar och tuberkulosen gör att HIV progredierar fortfarande. Kombinationen TBC + HIV är vanligare i södra Afrika och östra Afrika - uppemot hälften av alla nya tuberkulosfall där är HIV-infekterade.

Kombinationen TBC + HIV gör att en latent tuberkulos (som 1/3 av världens befolkning bär på) aktiveras den mycket mer om immunförsvaret sänks som vid HIV-infektion. Det är också mycket lättare att få en ny infektion, det är snabbare progress och dessutom ses ett atypiskt förlopp - det är inte alltid typiska granulom eller tuberkler bildas.

Question 11

Vad är kaposis sarkom?

Answer 11

Man kan också få tumörer när immunförsvaret sänks drastiskt. En sådan tumör som kom när AIDS-epidemin upptäcktes på 80-talet i USA var att många unga kom med en tumörsjuka som heter Kaposis sarkom. Man hade aldrig sett Kaposis sarkom innan hos unga patienter. Kaposis sarkom är en hudtumör men den kan sprida sig på djupet också och leda till hudmanifestationer. Den kan även sitta i munslemhinnan.

Kaposis sarkom får man av ett herpesvirus, herpes typ 8.

Behandlingen är framförallt att stärka immunförsvaret med anti-HIV-medel vilket leder till att många tumörer försvinner men har tumörerna satt sig på djupet kan man även behöva ge cytostatika.

Question 12

Vad är seborrisk dermatit?

Answer 12

En annan hudmanifestation som är vanlig vid låga CD4+-celler är att huden blir torr och fnasig - det är en seborroisk dermatit.

Question 13

Vad är kryptokocker?

Answer 13

En annan opportunist är kryptokocker och det är vanligt i framförallt Afrika. Kryptokocker är svampar som finns i omgivningen men som inte ger sjukdom hos immunfriska. Den ger framförallt meningit med huvudvärk och feber. Kryptokocker kan ses i likvor.

Behandlingen är olika svampmedel.

Question 14

Vad är CMV (cytomegalovirus) ?

Answer 14

Några infektioner som drabbar en HIV-patient när immunförsvaret i princip är i botten är CMV-infektion. CMV ger hos immunsupprimerade upphov till fokala processer, framförallt i ögat. I en bild på retina kan man se vita bomullsliknande tussar som är CMV-infektioner och som leder till blindhet. CMV drabbade många HIV-patienter innan bra antiviral behandling fanns.

CMV behandlas med CMV-aktiva medel som ganciclovir eller foscarnet.

Question 15

Ytterligare en infektion som kan drabba de med sämst immunförsvar är atypiska mykobakterier.

Berätta

Answer 15

Tuberkulos är en mykobakterie som är virulent men det finns en rad olika avirulenta mykobakterier som är mindre virulenta. Hos dessa patienter kan man få en sepsisbild.

Behandlingen är olika tuberkulostatika beroende på vilket resistensmönster bakterien som patienten är drabbad av har.

Question 16

Vad är de vanligaste opportunistiska infektionerna hos pat m låga CD4+ nivåer?

Answer 16

tuberkulos och pneumocystis.

Man ska vara uppmärksam på tecken på immunbrist som herpes zoster eller candidainfektion i munnen för att det är viktigt att upptäcka HIV-infektion så tidigt som möjligt.

Question 17

Vad har antiretroviral behandling av HIV gjort för överlevnaden hos HIV-pat?

Answer 17

Det har funnits läkemedel för behandling av HIV sedan slutet på 80-talet. Först 1996 kunde preparaten kombineras med en ny grupp av preparat vilket gav en dramatisk förbättring och minskning av dödligheten hos patienterna. I vissa populationer lever man till och med idag lika länge med sjukdomen som kontrollpopulationen.

Question 18

Hur används antiretroviral behandling av HIV?

Hur fungerar dem?

Answer 18

Det finns totalt ca 25 läkemedel man kan använda men en hel del har blivit gamla och har många biverkningar och man har därför tagit fram preparaten som är bäst. Preparaten fungerar på olika steg i virusets livscykel. Viruset fäster på cellen och går in i cellen och använder RT (reverse transcriptase) för att göra om RNA → DNA. Det finns flera läkemedel för att blockera RT, både nukleosidanaloger och icke nukleosidanaloger. De första medlen mot HIV blockerade RT. Viruset integreras därefter i DNA:t och där kan man använda integrashämmare som är bra och moderna preparat. 1996 kombinerade man RT-inhibitorer med en ny grupp som hette proteashämmare. Proteaserna gör att viruset byggs upp och hämmas dem får man en defekt viruspartikel. Det finns även läkemedel som förhindrar bindningen från gp120 till CD4-receptorer som används ibland. Dessutom finns möjligheten att blockera fusionen som sker när viruset kommer in men de används inte heller mycket. Framförallt är det nukleosidanalogerna, proteashämmarna och integrashämmarna som används.

Question 19

Effekt av lkm på CD4+ nivåerna?

Answer 19

Efter primärinfektionen av HIV kommer nivån av CD4+-celler att sjunka successivt genom åren. Virusnivån blir hög vid primärinfektionen och lägger sig på en platå för att sedan i slutskedet av AIDS-död öka igen. Sätter man dock in behandling sjunker antalet viruspartiklar ganska snabbt på veckor/månader och efter ett halvår brukar den ha sjunkit under den detekterbara nivån. Har man en bra behandling håller det sig under flera år framöver.

Det som händer med CD4+-celler är att de också stiger successivt men det kan ta flera år innan CD4+-cellerna kommer upp i normalvärdet och det är därför bäst att upptäcka en HIV-infektion så tidigt som möjligt så att man får tidig behandling.

Genom tidigt insättande av läkemedel kan man förhindra insjuknande med de svåra opportunistiska infektionerna och död. Man ska tänka på det hos patienter med immunbrist med t.ex. herpes-zoster (bältros), svamp i munnen eller hos patienter med ett riskbeteende. Man ska vara generös med HIV-test för att fånga dessa patienter tidigt.

Question 20

FALL 1:
Man född 1989, född och uppvuxen i Sverige. Haft kondylom för 2 år sedan, tidigare väsentligen frisk. Söker VC med 3 dagars feber, trötthet och värk.

Vad misstänker du i första hand?

Han vill ha ett HIV-test, vad gör ni?

Answer 20

Vad misstänker du i första hand?
Halsfluss är det vanligaste med dessa symtom och man är därför påväg att skicka hem patienten med kåvepenin när han säger “och så har jag dessa utslagen”.

Han vill ha ett HIV-test, vad gör ni?
Vi tar då ett HIV-test som skall finnas tillgängligt på alla vårdinrättningar.

Question 21

Symtomen på primär HIV-infektion är ganska ospecifika. Drygt hälften får symtom på en primär HIV-infektion och de kommer cirka 2 veckor efter infektionen. Vilka som får symtom går inte att veta. Symtomen kan vara:

Answer 21

• Myalgi
• Förstorad lever och mjälte
• Utslag
• Serös meningit
• Huvudvärk
• Neuropati
• Faryngit
• Sår i munnen
• Lymfadenopati

Man kan även få allmänna symtom som:

• Feber
• Trötthet
• Aptitlöshet
• Illamående
• Kräkningar
• VIktnedgång

Man kan ha leverpåverkan, påverkan på trombocyter och andra parametrar. Detta är klassiskt för en infektion att dessa markörer påverkas.

Question 22

Hur tas viruset upp i kroppen?

Answer 22

Virus kan behöva ta sig över ganska tjocka lager mukosa och sedan över det yttersta cellmembranet. HIV tar sig över mukosan genom att binda till ytan av DC, mer specifikt genom att binda till DC-SIGN som är ett ytprotein som bara finns på DC. DC-SIGN är en lektinreceptor som binder till sockerarter som mannos. På viruspartikeln finns glykoproteinet gp120 som kan binda till DC-SIGN. Viruspartikeln fastnar då på den dendritiska cellen men tar sig inte in i cellen utan åker “snålskjuts” med den dendritiska cellen in i det lymfatiska systemet. Det innebär alltså ingen infektion utan viruset tar sig till lymfnoder. Där infekterar HIV en T-cell och man får sedan en aktiv replikation där en T-cell beräknas producera 104-105 viruspartiklar under sin livslängd.

I mag-tarmkanalen kan man se lymfoid vävnad normalt från lumen. Vid en primär HIV-infektion försvinner den lymfatiska vävnaden i magtarmkanalen eftersom att den angrips av virusinfektionen.

Question 23

HIV: ursprung och liknande virus ?

Answer 23

HIV är ett lentivirus och är en zoonos smittad från apor. HIV isolerades första gången 1983 från en lymfkörtel hos en patient med lymfadenopati i Paris. När man har gått tillbaka i tiden och isolerat prover är den tidigaste gången man hittat HIV från ett prov taget 1959. Det finns både HIV-1 och HIV-2 där HIV-1 är det som brukar orsaka HIV-infektioner. Det finns även andra lentivirus som HTLV-1 som tillhör retrovirusfamiljen.

Det dröjde fram till mars 1985 innan man hade det första kommersiella HIV-testet. Det dröjde även tills 1986 innan det kallades HIV - innan kallades det för HTLV-3.

Det finns som sagt HIV-1 och HIV-2. HIV-1 kan delas in i många olika grupper. Det finns ett annat lentivirus som heter SIV (simian immunodeficiency virus) som är väldigt nära besläktat. Virusen kommer från olika primater. När man studerat virusen i efterhand har man hittat många olika varianter. Det finns en gren, SIVsmm, som är närmare släkt med HIV-2 än vad HIV-1 är. SIVsmm är ett virus hos “sooty mangabey”-apan där smm står för just “sooty mangabey monkeys” och man menar att det är från den som HIV-2 kommer ifrån.

Det finns även en gren av SIVcpz (där cpz = chimpanzee) som kommer från schimpanser och som är närmare besläktad med HIV-1(M- och N-klasser). SIVcpz har överförts till människor och då blivit HIV-1. De allra flesta infektioner tillhör M-klassen av HIV-1.

HIV-1 O-klass har en annan närmare släkting som också är ett SIVcpz. Med andra ord har troligen HIV vid flera tillfällen övergått från att vara apvirus till att även infektera människor.

Question 24

HIV:s klasser?

Answer 24

HIV-1 är den stora gruppen och kan som sagt delas upp i en O-grupp, N-grupp och M-grupp. HIV är ett variabelt virus som muterar mycket.

Inom just M-gruppen finns olika subtyper, se bild ovan. Man talar om subtyper A, B, C, D, F, G, H och J. Det är ofta M-gruppen av HIV-1 man tittar på vid spridning av HIV.

Tittar man på HIV-1 globalt kan man se att vissa subtyper förekommer oftare på vissa platser. I t.ex. södra Afrika är det nästan uteslutande HIV-1 subtyp C. Tittar man istället i Nordamerika och Sydamerika är det en stor majoritet av HIV-1 subtyp B.

Smittan beror därför på vilken subtyp som finns i det geografiska området vilket medför en variabilitet.

Question 25

Global fördelning av HIV -subtyper?

Answer 25

Subtyp:

• C => 50 %
• B+A => 10-12%
• G => 6%
• CRF02_AG => 5%
• CRF01_AE => 5%
• D => 2,5%

Finns ytterligare varianter av HIV-1 M-gruppen som är rekombinanta former. Från början har det med andra ord funnits två typer av HIV-1 i samma cell och RT (reverse transcriptase) har “hoppat” lite mellan typerna.

Som exempel finns CRF12_BF* där BF står för att det skett en rekombination mellan subtyp B och subtyp F. Största delen av genomet är F men vissa regioner är B, vilket förklarar varför den kallas för BF. Hade man bara sekvenserat en viss del finns det då en chans att man bara hade sett subtyp F; det är viktigt att sekvensera hela genomet.

Det finns olika kombinationer som cirkulerar och sekvensen av dessa ser olika ut, exempelvis skiljer sig CRF02_AG från CRF01_AE. Alla dessa är dock inom M-gruppen av HIV-1.

Question 26

HIV:s subtyper resistens? Övrigt?

Answer 26

Subtyperna har relevans för resistensproblematik men behandlingen skiljer sig dock inte. Subtyperna är viktiga för epidemiologiska studier samt för prekliniska studier i att förstå HIV men de inte direkt kliniskt relevanta. Alla subtyper skiljer sig på nukleotidnivå och det är väldigt få positioner som är samstämmiga mellan alla subtyper. När det finns så mycket variabilitet kan man designa PCR-system som är bra på att detektera t.ex. subtyp B men som kanske inte är så bra på detektera andra subtyper; även vid PCR är subtyp relevant.

Question 27

Hur ser HIV-viruset ut?

Dess genom?

Answer 27

Virusets genom utgörs av ett RNA-genom på 9 kb och består av 3 olika gener/open reading frames:

• gag (kapsidproteiner)
• pol (polymeras, proteas, integras)
• env (envelope glykoproteiner)
  - gp41 transmembranprotein (TM) - viktigt för fusion
  - gp120 - är CD4-receptorbindande
  - (hypervariabla/konserverade domäner)

Det finns ytterligare 7 regulatoriska proteiner.

Question 28

gp 120 funktion?

Answer 28

De mer centrala delarna av gp120 binder CD4. De mer perifera områden är olika kolhydrater som sitter bundna till asparaginer. Asparagin kan vara följd av vilken aminosyra som helst men på position 3 måste serin eller treonin sitta.

gp120 har flera olika effekter och när viruset tar över en cell är det värdcellen som producerar gp120. Strukturen på gp120 styrs därför av den infekterade cellen då alla glykosyltransferas som är viktiga för konstruktionen av gp120 kommer från den infekterade cellen - gp120 är därför inte särskilt bra på att ge antikroppssvar. Det finns dock vissa antikroppar som kan bilda till virusets kolhydrater på grund av en udda struktur ibland men det gäller långt ifrån alltid.

Man kan även se att gp120 inte har så mycket kolhydrater i vägen då den måste komma åt kolhydraterna. Vid inbindning mellan CD4 och gp120 sker en konformationsförändring av gp120.

Question 29

Vilka co-receptorer är viktiga för inbindnig t CD4?

Answer 29

gp120 binder som sagt till CD4 men det finns även co-receptorer som de binder till som är viktiga:

1. CCR5
   - Binds av R5-virus
   - Finns på primära lymfocyter (CD4+ minnesceller) och monocyter/makrofager
2. CXCR4
   Binds av X4-virus
   Finns på T-celler och primära lymfocyter (CD4+ naiva)

Question 30

Vad avgörs HIV tropismen av? Beskriv!

Answer 30

Tropismen avgörs av vilken co-receptor som binds in. I början såg man att det var ganska få virus man lyckades replikera på T-cellslinjer vilket berodde på att de T-cellslinjer man använde uttryckte CXCR4 och inte CCR5.

Det är inte alla R5-bindande virus som kan infektera monocyter och makrofager. Anledningen till det är att CD4-nivåerna skiljer sig. Nivåerna av CD4 på makrofager är mycket lägre än på CD4+ T-celler ⇒ de R5-virus som kan infektera monocyter och makrofager måste ha en stark bindning till CD4.

Viruset kan alltså mutera gp120 på ett sätt som påverkar bindningsstyrkan till CD4. Det har man kunnat visa när man mätt bindningsstyrkan. Exakt hur mutationerna går till vet man inte.

Question 31

HIV i CNS?

Answer 31

Denna tropism bidrar till att HIV kan infektera CNS. Viruset tar sig in i CNS tidigt i infektionsförloppet, delvis via CD4+ T-celler som tar sig igenom blodhjärnbarriären (BBB). Man tror även att HIV-infekterade monocyter kan ta sig över BBB men man vet inte hur det går till.

När viruset är i CNS kan det infektera mikroglia och makrofager. Även mikroglia har samma tropism - mikroglia uttrycker också CD4 men inte lika mycket som CD4+ T-celler.

Question 32

Beskriv alla steg i HIV:s replikation

Answer 32

1. Bindning till CD4 och sedan antingen CCR5 eller CXCR4.
2. Fusion. Då viruset tagit sig in över slemhinnor och bundit in till celler är nästa steg att fusera med någon del av cellen, i det här fallet cellmembranet. Höljet och cellmembranet fuserar.
3. Omvänd transkription. Kapsiden tas in och den kläs av och då har man virus-RNA och två kopior av RT (reverse transcriptase) kopplat till virus-RNA:t. RNA:t skrivs med RT om till DNA.
4. Integration. DNA:t tar sig in i cellkärnan och integreras i värdcellsgenomet med hjälp av integras.
5. Replikering. I aktiva celler skrivs DNA:t av till både nytt RNA för bildning av nya virusgenom men även till mRNA som kodar för proteiner.
6. Ihopsättning. Virusgenomet sätts ihop tillsammans med de virala proteinerna vid ytan av cellen.
7. Avknoppning. Viruset knoppas av och mognar och byggs ihop färdigt utanför den infekterade cellen.

RT (omvänt transkriptas) är det som tillåter den höga mutationsfrekvensen som HIV har.

Question 33

HIV-1 : diagnostik?

Answer 33

Det som ingår i ett HIV-1-test är HIV-antikroppar och HIV-antigen. Det som gäller för HIV-1 är:

1. Combotest
   
   • Man detekterar både anti-HIV-antikroppar + p24-antigen. Detta är ett ELISA-baserat screeningtest.
   • Används ej på barn <2 år då maternella antikroppar stör.
2. LIA-HIV
   
   • Är ett konfirmationstest för de som är positiva för combotestet och ersätter western blot som användes tidigare. I western blot tittar man på antikroppsbindning till gag och andra proteiner och ser på banden att antikropparna bundit till rätt sak.
   • Höggradigt specifik (både gag- och env-band krävs)
3. RT-qPCR (kvantitativ PCR)
   - Ytterligare konfirmationstest. Används även för monitorering av HIV-RNA.
   - Utförs av en stor maskin, Cobas 6800, som kan detektera 20-10 000 000 kopior av HIV-RNA/mL plasma. Den nedre detektionsgränsen beror på vilken metod man använder.
   - (HIV-DNA kan också mätas om man sållar ut rätt typ av celler.)

Question 34

HIV-2: diagnostik?

Answer 34

1. Combotest
   - Är också ett screeningtest.
   - Man undersöker bara antikroppar här.
2. LIA-HIV
   - Också för konfirmation.
3. RT-qPCR
   - PCR av HIV-2-DNA/HIV-2-RNA kan bara utföras i Lund.
   - Detektionsgränsen är 150 kopior/mL.

Question 35

Faser: HIV

Answer 35

Beroende på hur tidig infektionen är kan man detektera olika saker. HIV-RNA kan detekteras först men det beror till stor del på subtypen. Därefter är det p24-antigenet som sitter i själva partikeln som kan detekteras. Sist är det själva antikroppsvaret. Antikropparna ökar alltså sist.

Question 36

När man gör infektionsutredning av HIV så gör man totalt sett:

Answer 36

1. Combotest HIV-1 (ELISA)
2. Combotest HIV-2 (ELISA): Efter de två första combotesten är man antingen “combonegativ” vilket innebär att man inte har HIV eller så är man “combopositiv” och måste utredas vidare, se steg 3.
3. Western blot (LIA): Med western blot kan man se olika band som motsvarar olika proteiner.
4. PCR + nytt konfirmerande prov: Till sist konfirmeras det hela med PCR och man begär ett nytt konfirmerande prov.

Man hade bara kunnat skippa de första stegen och använda PCR direkt på alla patienter men gör inte det därför att kostnaderna totalt sett hade blivit högre då de flesta trots allt är combonegativa.

Är testet negativt behöver man verifiera det senare, 6 veckor efter initial exponering.

Question 37

Risker och smittsamhet

Sexakter resp kön

Answer 37

Idag skiljer man mycket på hur smittsam man är vid behandlad och obehandlad HIV. Den oskyddade sexakten som har högst risk för HIV-smitta är mottagande analt samlag som medför en 0.3-3% risk/enskilt tillfälle. Anledningen till den höga risken är för att det oftast är traumatiskt sex där små sår och blödningar kan uppstå, dessutom eftersom att HIV smittar via alla kroppsvätskor, t.ex. sperma. Trots den relativt sett högre risken vid analt samlag sker dock de flesta sexuella smittor genom vaginala samlag.

Obehandlad HIV-infektion, risker:

Vaginala samlag:

• mottagande: 0,1-0,5%
• penetrerande: 0,03-0,09%

Anala samlag:

• mottagande: 0,3-3%
• penetrerande: 0,06%

Sjukvårdsarbete:
- nålstick: 0,3%
- mukokutan exposition: 0,03 %
Är en ganska låg siffra i jämförelse med t.ex. HBV som ligger på kanske 3%. Ingen har någonsin smittats av HIV i sjukvårdsarbete i Sverige.

Injicerande missbruk:
- kontaminerad spruta: 0,7%

Vertikal transmission:
- barn fött av HIV-infekterad mamma (ingen profylax): 15-25 %

Blodtransfussion:
- mottagare av smittat blod: 90-100 %

Kvinnor har högre risk att smittas av HIV av en man än tvärtom därför att det är större ytor av slemhinna som exponeras.

Det finns ett mörkertal som i Sverige är runt 10%.

Question 38

HIV i världen

Answer 38

Av nästan 40 miljoner som har HIV bor nästan hälften i Subsahariska Afrika. Antalet som lever med HIV ökar, vilket beror på bättre behandling. Fler får tillgång till behandling och därigenom är det färre som dör i HIV och AIDS-relaterade sjukdomar. De områden som är hårdast drabbade har haft störst minskning av mortalitet.

Det är fortfarande ganska många som smittas av HIV och det i kombination med att färre dör av HIV gör att prevalensen hela tiden ökar. Preventionsinsatserna är inte tillräckliga. Även om incidensen minskar globalt finns det områden där incidensen faktiskt ökar, t.ex. i Ryssland. Män som har sex med män i Ryssland får inte tillgång till preventionsinsatser. Det är större chans att man får HIV-läkemedel i t.ex. Sydafrika än att få det i Ryssland.

Question 39

HIV i Sverige?

Answer 39

I Sverige lever ca 8000 personer med HIV och man räknar som sagt med ett mörkertal på ytterligare 10% som inte känner till sin infektion. Årligen är det 300-400 fall. Ungefär 3/4 av dessa nya fall är smittade utomlands och majoriteten är immigranter som smittades innan de kom hit men det inkluderar även svenskfödda som varit utomlands. De länder man har varit i där man kommit tillbaka med en HIV-infektion är ofta Eritrea och Thailand. I Sverige är det ganska ovanligt att få HIV genom att dela sprutor vid intravenöst missbruk.

Question 40

Utbredning av behandling

Answer 40

Fram till år 2010 fanns HIV-läkemedel framförallt i de rikare länderna. Man har sedan dess gjort en enorm satsning för att få ut HIV-läkemedel. Det är en enorm uppgift att få ut läkemedel och att få logistiken att fungera då det kanske saknas fungerande vägar ibland. Målet är att komma upp i 30 miljoner personer som får behandling år 2020. I de flesta länder betalar inte patienterna själva för läkemedel men det blir ändå en belastning på landets ekonomi.

Question 41

Historia: HIV

Answer 41

När man först isolerade HIV 1983 hade det börjat komma fall med friska unga homosexuella män som insjuknade i AIDS (som då kallades GRID) och som då blev den vanligaste dödsorsaken hos unga individer. 1996 kom en kombinationsbehandling som drastiskt minskade dödligheten inom bara något år och dödligheten har fortsatt minska ända sedan dess. Har man gått med en HIV-infektion länge kan man drabbas av “wasting” som innebär en kraftig och oavsiktlig avmagring men kan se mycket bättre ut inom några månader med behandling.

Question 42

90-90-90-mål

Answer 42

Det finns en del mål uppsatta med HIV-behandlingen. Ett av målen är 90-90-90-målen för 2020 som innebär att 90% av alla som lever med HIV ska känna till sin infektion, 90% av dessa ska gå på behandling och 90% av behandlade ska ha en virologisk suppression, alltså fungerande behandling. Sverige var en av de första länderna som uppnådde målet men många andra länder har lyckats med detta eller är på god väg. Man har därför lagt till ett fjärde 90-mål, vilket är att 90% ska ha en bra livssituation. Det är inte alla som har en bra livssituation - idag är man inte särskilt öppen med sin HIV-infektion, inte i Sverige heller. Det är många som önskar att de kunde vara mer öppna om den. Det är många som har låg sexuell och psykologisk hälsa.

Question 43

Varför är det så många som har HIV?

Answer 43

Hur kan så många som 35-40 miljoner människor vara infekterade med HIV om smittsamheten är så låg? Det beror på många potentiella faktorer:

• Stigmatisering
• Fler sexualpartners
• Latensperiod

Den enskilt viktigaste faktorn är dock att man smittar när man har mycket virus i blod vilket främst sker när man har en primärinfektion. Man har sett att hälften av all HIV-transmission sker under primärinfektionen.

Question 44

FALL 2: Sent upptäckt HIV-infektion

Answer 44

Man född 1954. Svensk, före detta rökare. Mb Bechterew, ingen medicinering. Hängig sista året, framförallt sista 10 dagarna feber. CRP 330, samtalsdyspné, takykard. Inlägges oktober 2012.

Röntgen visar vätska basalt i vänster lunga samt infiltrat. Som infektionsläkare misstänker man då pneumoni och man sätter då in bensylpenicillin. Patienten försämras och man byter antibiotika. Erhåller pleuradrän - funderar på malignitet. Blododling tas.

Patienten kommer tillbaka i december och haft dyspné i 3 dagar. Viktnedgång 10 kg. CRP 95, SR 102, LPK 1.2. Patienten läggs in. HIV-test positivt. CD4-tal 10.
Denna gång har patienten sprida infiltrat bilateralt. Man måste misstänka pneumocystis och tuberkulos hos en sådan patient som är immunsupprimerad.

Question 45

Vanligaste AIDS-diagnosen i Sverige och höginkomstländer?

Answer 45

Pneumocystis jiroveci-pneumoni

Pneumocystis är den vanligaste AIDS-diagnosen i Sverige och höginkomstländer. Det drabbar främst patienter med lågt CD4, oftast CD4 < 200 × 106/l. Man kan vid pneumocystisinfektion vara ganska opåverkad i vila men så fort man reser sig blir man hypoxisk. Man diagnostiserar med BAL/PCR.

Behandlingen är trimsulfa i höga doser och ibland kortison samt en antiretroviral terapi (ART).

Question 46

Vad är AIDS?

Answer 46

Många patienter undrar om de har AIDS vid positivt HIV-test. AIDS är ett tillstånd där man drabbas av opportunistiska infektioner och maligniteter. AIDS-diagnoser är de diagnoser som är överrepresenterade hos personer med HIV.

Question 47

Vad är AIDS-definierade diagnoser?

Answer 47

• Candidiasis (bronk, trachea, lungor, esophagus)
• Koccidioidomykos (disseminerad eller extrapulmonell)
• Cryptosporidos (kronisk intestinal > 1 månad)
• CMV-retinit
• HSV, kroniska sår > 1 månad (bronkit, pneumonit, esophagit)
• Isosporiasis (kronisk intestinal > 1 månad)
• B-cellslymfom (Burkitts lymfom)
• Lymfom (primärt i hjärna)
• Mycobacterium tuberculosis (pulmonell eller extrapulmonell)
• Recidiverande bakteriellt pneumoni (>2/ett år)
• Salmonellasepsis, recidiverande
• HIV-relaterat wasting syndrome: (Viktfölust >10% + kronisk diarré > 2 lösa avföringar/dag > 30 dagar eller kronisk trötthet och dokumenterad feber > 30 dagar, intermittent eller konstant, utan annan förklaring)
• Cervixcancer (invasiv)
• Cryptococcus (extrapulmonell)
• CMV-sjukdom (annan än lever, mjälte eller lymfkörtlar)
• Encefalopati (HIV-relaterad)
• Histoplasmos (disseminerad eller extrapulmonell)
• Kaposis sarkom
• Immunoblastiskt lymfom
• Atypiska mykobakterier (disseminerad eller extrapulmonell)
• Pneumocystis jirovecii-pneumoni
• Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Toxoplasmos (hjärna)

Question 48

Vilken typ av immunbrist drabbas HIV-inf av ? Vrf?

Answer 48

HIV-infekterade drabbas av en immunbrist där framförallt CD4+-cellerna påverkas. Det man vet är att de flesta CD4+-cellerna som dör inte är infekterade av HIV-virus utan drabbas av en “bystander effect” och går i apoptos.

Question 49

Vilka immunceller påverkas vid HIV?

Answer 49

CD4+ T-celler: 
- minskat antal
- minskad kolonibildning 
- minskad proliferativt svar på antigen 
=> genom direkt och indirekt mekanism 

CD8+ T-celler:
- förlust av anti HIV CTL-aktivitet
- många i akutskedet och få sent i förloppet
=> genom indirekt och direkt mekanism

Monocyter: 
- defekt kemotaxis 
- minskat antal 
- minskad APC-aktivitet 
=> direkt och indirekt mekanism 

B-celler:
- abnorm produktion
- hypergammaglobulinemi
=> indirekt mekanism

NK-celler:
- cytotokisk funktionen minskar
=> indirekt mekanism

Question 50

När ökar risken att få opportunitiska infektioner?

Answer 50

Risken att få opportunistiska infektioner ökar kraftigt under 200 celler/mL som CD4-tal. Även vid högre värden finns dock en ökad risk.

Man kan se att patienter får herpes zoster (bältros) då immunsvaret börjar svikta något och en bältros hos yngre personer bör man utreda. Seborroisk dermatit är också en väldigt specifik sak (sitter ofta i skäggbotten och vid ögonbryn och hårbotten). Hårig leukoplaki ses i princip aldrig och det kan vara tandläkaren som upptäcker det först. Candidastomatit (candidainfektion i mun/läppar) är inte helt ovanligt.

Tuberkulos kan även drabba patienter utan HIV men ju lägre CD4-tal man har, desto mer ospecifik blir tuberkulosen. Man får inte kaverner om man har lågt CD4.

Vid väldigt lågt CD4 får man t.ex. cryptosporidos, toxoplasmos, lymfom och HSV. Vid CD4-nivåer på mindre än 50 kan man få ADC (AIDS dementia complex).

Question 51

Kroniska infektionen och immunkontroll av HIV-1

Answer 51

Efter primärinfektionen når man en set point där virus-RNA-nivåerna är på en stabil nivå under en längre tid. Var denna nivå ligger på varierar mellan individer - “setpoint” kan variera.
Även om nivåerna av HIV är mycket lägre har man fortfarande en ordentlig replikation av 109-1010 viruspartiklar dagligen. Större delen av replikationen sker i virala reservoarer utanför blodbanan som i lymfoid vävnad, GALT och CNS.

Immunkontroll av HIV-1
Var setpoint hamnar varierar som sagt. Effekten av det är också olika.
Man pratar om progression av infektionen. Det finns då begreppet “long term non-progressors” där nivåerna under en lång tid ligger lågt och stabilt. Det är non-progressors som under många år ligger på låga nivåer utan behandling. Det finns subklasser av non-progressors som kallas för viremic controllers och elite controllers. Viremic controllers är personer som kan kontrollera virusnivåerna även om de inte är särskilt låga. Elite controllers är de personer som kan kontrollera infektionen på en väldigt låg nivå under en väldigt lång tid. Progressionen där tar mycket längre tid än hos en immundefekt. Vad som ligger bakom det vet man inte säkert men dessa individer har höga nivåer CTL och låga nivåer av cirkulerande antikroppar. Även HLA-typer och immunologiska faktorer har korrelerats men det är troligen en kombination av olika virologiska och immunologiska faktorer som samspelar. Färre än 1% är elite controllers.
Det finns även progressors som har högre nivåer från början och snabbare progression samt sämre prognos.

Question 52

Hur undviker HIV immunförsvaret?

Answer 52

På olika sätt:

• Infektion av lymfocyter och makrofager ⇒ inaktivering av baselementet i immunförsvaret
• Inaktivering av CD4+-Th ⇒ bortfall av aktivering och kontroll av immunsystemet
• “Antigen drift” av gp120 ⇒ undvikande av antikroppsigenkänning
• Uttalad glykosylering av gp120 ⇒ skydd mot immunsystemets effektorer genom att undvika antikroppsdetektion och förmodligen relevant för CNS-upptag.

Question 53

Hur persisterar HIV?

Answer 53

Det finns som sagt olika celltyper som infekteras. CD4+-lymfocyter är infekterade och producerar fritt virus. Fritt virus kan infektera aktiverade CD4+ T-celler som då producerar nytt virus. Virus kan även infektera icke aktiva CD4+ T-celler och ligger då latent en lång tid. Det måste nämligen vara en aktiv cell för att DNA:t i värdcellsgenomet ska transkriberas och virusproduktionen ska ske.

Det finns en hel del långlivade cellpopulationer där viruset kvarstår.

Question 54

Betydelsen av HIV-latens

Answer 54

Som fortsättning på fall 2 sattes patienten in på bactrim (trim-sulfa) och kortison. Han påbörjar ART (antiretroviral therapy) 1 vecka senare. Idag är han pensionär igen.

Följer man en patient med HIV är det första som händer vid början på behandling att virusnivåerna går ner till omätbara nivåer, då läkemedlen hämmar virusets replikation. CD4-nivåerna ökar igen långsamt men om de har legat väldigt lågt tar det ett tag innan de börjar stiga igen. CD4-nivåernas ökning varierar väldigt mycket mellan patienter och kan nå en platåfas. I vissa fall når CD4-nivåerna aldrig nivåerna innan insjuknandet (även där man tar hänsyn till åldrande).

Ligger man stabilt kan man behöva komma på kontroller bara 2 gånger per år.

Question 55

Smittsamhet vid HIV-behandling

Answer 55

Det som har betytt mycket för patienterna är smittsamheten vid HIV-behandling. Den allra första studien som gjordes på området var i flera afrikanska områden samt USA och Indien. Man inkluderade diskordanta par, där bara en i paret var smittad av HIV. Antingen fick den som hade HIV börja med behandling direkt eller så fick patienten vänta. Man undersökte då kopplad överföring (smitta från sin partner). Man såg att patienter som fick tidig behandling fick en 96%-ig minskning av överföring mellan par. Man avbröt då studien och gav behandling till alla patienter. Detta tyder på att smittsamheten minskar drastiskt om den HIV-infekterade får behandling.

Question 56

PARTNER-studien

Answer 56

Man gjorde en studie, PARTNER-studien, i syftet att noggrannare besvara frågan “vad är risken för överföring av HIV från individer som står på effektiv ART och som inte använder kondom vid vaginala och anala samlag?”.

I den första delen av studien var resultatet att inga överföringar från partner till partner hade skett. När man räknade på risker och konfidensintervall var det dock fortfarande för få fall för att säkert kunna säga att smittrisken var obefintlig i gruppen män som har sex med män (MSM).

Man gjorde därför studien större med fler MSM-par - det var PARTNER2-studien. Man hade följt paren i 8 år och patienterna fyllde i en dagbok över hur ofta de hade sex och när. Man såg i slutet att ingen HIV hade överförts. De nya resultaten från PARTNER2 reducerar det övre 95% konfidensintervallet till 0.23/100 CYFU (couple years of follow up) för risk hos MSM-par. Man är med andra ord 95% säker på att det sanna värdet på risken för överföring av HIV (med behandling) som högst är 0.23 överföringar per 100 år som ett MSM-par är tillsammans. Det är likvärdigt med att paret skulle behöva ha sex i 400 år i värsta fall för att en överföring skulle ske om den sanna risken ligger vid den övre gränsen av konfidensintervallet.

Detta indikerar att omätbara HIV-nivåer stämmer överens med en obefintlig smittrisk. Det var först detta år som det kom två nya smittskyddsföreskrifter för personer som lever med HIV - dels om man inte har behandling eller slarvar med behandlingen eller för de som har en välinställd behandling. Om man tar sin behandling varje dag och HIV-RNA ligger på 50 kopior/mL slipper man informera sina partners och slipper dessutom kravet att använda kondom. Vid det laget är det till och med säkrare att ha sex med en partner man vet har HIV och som är behandlad än med en främling som skulle kunna ha obehandlad HIV.

Question 57

preexpositionsprofylax

Answer 57

Eftersom att HIV-behandling minskar risken för smittsamhet har man funderat på om man kan använda preexpositionsprofylax (PrEP). Man tog då en preexpositionsprofylax i två olika studier och man såg i båda studier en stor riskreduktion som var ca 86%. PrEP rekommenderas därför i många länder. Det rekommenderas till högriskpersoner vilket i Sverige gäller MSM. Tittar man på WHO:s rekommendationer rekommenderas PrEP även till kvinnor som befinner sig i länder med hög prevalens av HIV.

Question 58

HIV-behandling

Answer 58

Man behandlar HIV med 2 NRTI (nucleoside RT inhibitors) plus ett preparat från någon av nedanstående grupper:
- INI (integrasinhibitorer)
- Boostrad PI (proteasinhibitorer)
- NNRTI (icke nukleosidanaloger)
Att utföra kombinationsbehandling var av stor betydelse för reduktion av mortalitet.

Question 59

Resistensutveckling

Answer 59

Läget är mycket bättre vad gäller resistensutveckling i och med kombinationsbehandling.

Då man börjar behandling har man relativt höga virusnivåer. De minskar sedan när behandlingen börjar. Dock menar man att det finns olika kvasiarter (“quasispecies”) med viss variation mellan sig som följd av att RT är ett slarvigt enzym. Man menade att man inte alltid får ner virusreplikationen till 0 vilket kan bero på olika faktorer:

• Otillräcklig potens hos läkemedlet
• Otillräckliga nivåer av läkemedlet
• Otillräcklig följsamhet
• Resistens hos viruset föreligger redan från början

Det innebär att vissa kvasiarter fortfarande överlever och selekteras fram.

Question 60

Resistens mot antiretrovirala lkm

Answer 60

Faktorer som inverkar på HIV-resistens är:
1. HIV är mutationsbenäget och just den förmågan är viktig för resistensutveckling.

2. Har man en virusreplikation under behandlingen kommer man för varje replikation se en del punktmutationer i virusgenomet. Har man otur kan man då plötsligt få ett virus som inte hade klarat sig i konkurrens med vanligt virus men som kan överleva under behandlingen tack vare mutationerna. Replikation under behandling medför alltså resistensutveckling.
3. Av betydelse är att en dålig följsamhet innebär en risk för resistensutveckling. Den nya behandlingsregim man har med 2 NRTI + INI/boostrad PI/NNRTI minskar risk för resistens.

Question 61

Incidens av HIV-resistens

Answer 61

Man kan se att incidensen av multi-drogresistens minskar. Man ser även att incidensen av överförd resistens är låg men att den verkar öka på vissa håll.

Vid uppkommen resistens finns det många nya och effektiva behandlingsalternativ. När resistens uppkommer skickas ett prov med resistensfrågeställning till labb, där sker sekvens av den relevanta delen och det jämförs med kända sekvenser. Man undersöker då t.ex. integras och RT. Det är viktigt att veta vilken resistens det rör sig om för att man då kan byta ut exempelvis integrashämmaren mot ett annat läkemedel.

Sverige
Antiviral resistens hos HIV har undersökts i Sverige och delats upp efter vilket medel som viruset förvärvar resistens mot. Man har då sett att över tid har resistensproblematiken minskat i Sverige.

Länder i Afrika
Tittar man i olika länder i Afrika är det ett annat läge. Man har där separerat patienter i patienter med tidigare behandling och naiva patienter som aldrig fått behandling. Man kan då se att NNRTI är den vanligaste resistensen som förekommer. I exempelvis Uganda har 16% av de testade naiva HIV-infekterade personerna resistens mot NNRTI trots att de aldrig fått behandling innan. Det var nästan 5% av naiva som hade resistens mot både NNRTI + NRTI i Uganda vilket är problematiskt då det oftast är en fungerande kombination.

Det finns möjlighet för provtagning i många afrikanska länder vad gäller CD4 så att man kan diagnostisera HIV. Att faktiskt undersöka resistensen är dock svårare och i många länder har man inte den möjligheten. Det leder till att alla patienter får samma typ av behandling vilket ju inte fungerar för alla.

Question 62

Sammanfattning av antivirala preparat förmåga att selektera resistens

Answer 62

De antivirala preparat som selekterar fram resistens är i ordning från mest resistensdrivande till minst:

NNRTI
NRTI
INSTI
PI

Question 63

Hur ofta byter man läkemedel?

Answer 63

Man behöver egentligen inte byta läkemedel om behandlingen fungerar bra. Den vanligaste orsaken till varför man byter är faktiskt inte på grund av resistensutveckling utan när man byter är det oftast på grund av interaktioner med andra läkemedel eller för att förenkla behandlingen för att öka följsamheten.

Question 64

Att bota HIV

Answer 64

Berlinpatienten
Med de HIV-läkemedel vi har idag kan vi inte bota HIV-patienter. Det finns dock åtminstone en patient som är helt botad från HIV, den så kallade Berlinpatienten, Timothy Ray Brown. Han gick igenom 1-2 stamcellstransplantationer på grund av sin akuta leukemi. Han fick då inte vilken benmärg som helst utan fick benmärg från en patient som saknade båda anlagen för CCR5 och som därför inte hade CCR5-receptorn. Det var ett väldigt smart drag då han hade ett R5-virus av HIV som alltså var helt beroende av CCR5 för att binda in till celler, se ovan. Berlinpatienten är idag helt botad och har varit det i 12 år.
Det är alltså teoretiskt möjligt att bota HIV men inte praktiskt möjligt därför att man inte kan utföra 40 miljoner benmärgstransplantationer.

“Kick and kill”
Vad gäller “kick and kill” vill man aktivera HIV-infekterade celler som är latenta för att kunna ta kål på dessa celler. Man har föreslagit att göra det med antabus. Det finns några lovande studier på det men det finns några år till innan det blir verklighet.

Immuna barn
I Kina har man “skapat” genmodifierade tvillingar som är immuna mot HIV. Det utfördes för att pappan var smittad med HIV. Det är tvetydigt hur väl det har fungerat. Det var även här CCR5 man påverkade.

CXCR4 går inte att mutera i musmodeller då det inte är förenligt med liv. Det innebär att man inte kan göra på samma sätt som man gjort med CCR5 och försökt leta upp celler som saknar det för att HIV inte ska ha något att binda till. Man har dessutom spekulerat i om bristen på CCR5 ökar risken för symptomatisk och svårare West Nile-virusinfektion.