Antibiotikaresistens Flashcards
Skillnad mellan naturlig och förvärvad resistens?
Det är viktigt att skilja på naturlig och förvärvad resistens, där den naturliga beror på speciella egenskaper hos bakterien.
Vad är naturlig resistens?
Naturlig resistens innebär att alla bakterier inom en art är resistent mot ett antibiotikum på grund av egenskaper. Ett exempel är att Mycoplasma saknar cellvägg och därför är okänslig för β-laktamantibiotika. Även det yttre cellmembranet hos gramnegativer förhindrar penetration av t.ex. vankomycin.
Vad är förvärvad resistens?
Förvärvad resistens är när en art genom mutationer av sitt genom eller upptag av genetiskt material från andra bakterier får en resistens mot ett eller flera antibiotika. Exempelvis kan man se att många bakterier utvecklat resistens mot trimetoprim.
Förklara access och excess
Det finns ett globalt problem i och med att miljoner människor saknar antibiotika medan miljoner människor lite paradoxalt får antibiotika i onödan, dessa två aspekter är ett stort problem. Det handlar om access i förhållande till excess.
Konsekvenser av antibiotikaresistens
Ökad dödlighet hos svårt sjuka
Ökad sjuklighet: Ses inte särskilt mycket i Sverige men däremot globalt, framförallt i fattiga länder. Man kan även se det i södra Europa där man ser betydande dödlighet i infektioner som inte hade samma höga dödlighet för några år sedan.
Ökade kostnader: Man får recidiv och längre behandlingstid på grund av antibiotikaresistens vilket leder till ökade kostnader för sjukvården.
Hotar all behandling som kräver antibiotikaprofylax: Antibiotika används på alla möjliga sätt som profylax vid t.ex. prostataoperationer och vid cytostatika. Cystitprofylax är inte heller helt ovanligt. Blir antibiotika verkningslöst blir därför även dessa ingrepp svåra att sätta in.
Sammantaget kan man säga att förutsättningarna för modern sjukvård blir hotade och den globala ojämlikheten ökar som följd av antibiotikaresistens. Fattiga länder har en hög infektionsbörda och har inte heller tillräckligt med olika typer av antibiotika.
Uppskattade hälsoeffekter i Europa 2015
Det finns många studier med syfte att utreda hur hälsan har påverkats av antibiotikaresistens. I en studie från The Lancet år 2018 om hälsoeffekterna i Europa 2015 uppskattade man 33 000 dödsfall på grund av resistenta infektioner. Man kan i diagrammet ovan även se skillnader mellan olika länder där t.ex. Italien, Grekland, Rumänien och Portugal har mycket större problem än exempelvis Sverige.
Man har även mätt hälsoeffekterna i form av funktionsnedsättning där man 2015 uppnådde 875 000 funktionsnedsatta år.
Dödsfall som kan härledas till antimikrobiell resistens år 2050
Man beräknar att år 2050 kommer 10 miljoner dö på grund av antimikrobiell resistens. Begreppet antimikrobiell resistens inbegriper dock även resistens hos svampar, parasiter och virus förutom bakterier.
Resistensproblem i världen
En typ av bakterier, Klebsiella pneumoniae, som bär på resistensgener, är mycket mer förekommande i södra Europa. I andra delar av världen har man ännu större problem, inte minst i Asien.
Resistenta bakterier respekterar inte gränser. NDM-1 (New Delhi Metallo-beta-lactamase 1) är en gen som upptäcktes för några år sedan och som ger antibiotikaresistens mot många betalaktamer inklusive karbapenemer. NDM-1 upptäcktes hos en svenskt behandlad patient för några år sedan. Man märkte sedan att den fanns över stora delar i världen och det anses nu vara ett stort problem världen över.
Förklara selektionstryck
Selektionstryck är ett begrepp som innebär att resistenta bakterier anrikas och sprids i närvaro av antibiotika, i alla miljöer. Det finns olika “arenor” för selektion.
Om en bakterie genom en mutation eller genom genupptag utvecklat resistens och bakteriepopulationen utsätts för ett antibiotika som dödar de känsliga kommer just den resistenta bakterien överleva och få utrymme att växa på vilket leder till att den anrikas och sprids. Man har då fått en resistent bakteriestam.
Sådana mutationer/förändringar gör faktiskt en bakterie lite mindre välanpassad. Om bakterien utvecklat resistens men inte får användning för det kommer därför bakterien försvinna. Om man dock har ett selektionstryck med antibiotika kommer det eventuellt utvecklas en bakterie som är resistent.
Kommer man undan resistens med låga koncentrationer antibiotika?
Man kan selektera fram resistens även med ganska låga koncentrationer antibiotika.
Irreversibel antibiotikaresistens
Antibiotikaresistens kan vara irreversibel. Antibiotikaresistensen kan persistera även i avsaknad av selektionstryck från antibiotika.
Exempel: Man såg en 85% minskning av trimetoprim-behandling vid UVI mellan 2004-2006 i Kronoberg men såg ändå ingen minskning av andelen E. coli som var resistent mot trimetoprim.
Talar man om uppkomsten av en resistens för första gången i samhället finns det inte ett enda exempel där resistensen försvunnit. Med andra ord kommer t.ex. MRSA inte bara försvinna men nivåerna och spridningen av bakterien kan minska. Man kan fortfarande minska risken för infektion av en resistent bakterie.
Resistensgenen selekteras tillsammans med andra gener som bakterien har fördel av. Mutationer hos bakterier som blivit resistenta kan förbättra deras konkurrensförmåga och “stabilisera” resistensen. I början när en bakterie selekteras kostar det som sagt ofta en hel del. Därefter följer det dock ofta en evolution. Bakterien ändrar på sig och många förändringar sker och vissa av förändringarna kompenserar för “kostnaden” som det innebär att bära på resistensgenen. Det blir då svårare att eliminera bakterien. Det kan finnas ekologiska fördelar för resistenta bakterier - en gen som ger antibiotikaresistens kan t.ex. göra att bakterien samtidigt blir mindre känslig för andra toxiner. Ett exempel är uppkomsten av effluxpumpar som pumpar ut antibiotika men som samtidigt kan användas för att pumpa ut andra toxiner/molekyler.
Korsresistens och koresistens: förklara !
En resistensmekanism som utgår från en genprodukt, t.ex. en pump, kan alltså ge både resistens mot en eller flera antibiotika men också resistens mot en biocid eller en metall - det kallas för en korsresistens när samma mekanism ger resistens mot flera saker samtidigt. Det innebär också att metallen kan gynna antibiotikaresistenta bakterier.
I vissa fall sker en koresistens där en gen ger upphov till en metallresistens och en annan gen ger upphov till en antibiotikaresistens.
Vi använder många antibakteriella biocider, t.ex. sprit och klorhexidin. Det finns faktiskt vissa exempel på resistensutveckling med klorhexidin men fördelarna utväger riskerna. Det finns dock många produkter i samhället där man börjat använda antibakteriella biocider, t.ex. silver på allt möjligt. Det speglar många människors rädsla för bakterier men det är oftast onödigt att ha dessa biocider.
Det finns olika arenor där selektion sker:
vilka
Sjukvård Veterinärmedicin Djuruppfödning Jordbruk Kommunala reningsverk Antibiotikaindustrin
Selektion: sjukvård
Man har sett att mer användning av kinoloner, t.ex. ciprofloxacin och moxifloxacin, ger upphov till fler kinolonresistenta E. coli.
Man har även korrelerat samhällsförvärvad infektion med E. coli med den platsen man är på och sett ett samband. Även om man själv aldrig tagit antibiotika får man ändå i sig kinoloner bara via omgivningen.
Kollar man inom familjen har man också sett att mammor som behandlats med kinoloner har barn med ökad risk för att få kinolonresistent bakteriuri.
I många länder är antibiotika inte reglerad utan kan köpas “over the counter”, det innebär att man inte behöver något recept eller någon medicinsk bedömning för att köpa antibiotika. Man kan handla antibiotika online.
Antibiotikaanvändningen i världen
Antibiotikaanvändningen ökade med 65% i världen mellan 2000 och 2015. Den största ökningen skedde i låg-medelinkomstländer. Det kan ses som något positivt men det medför även konsekvenser.
Vad gäller DDD (daily defined dose) har man kunnat se att höginkomstländer fortfarande använder högst DDD även om låg- och medelinkomstländer har ökat mest. Vissa länder ökar sin användning av framförallt resistensdrivande antibiotika som cefalosporiner och kinoloner. Man använder dessa eftersom de är billiga och har ett brett spektrum vilket gör att läkaren inte behöver tänka för mycket. Det är dock väldigt resistensdrivande och patienterna har mycket högre risk för C. difficile-infektion. Om patienterna hade känt till detta hade det ställts högre krav på läkarna.
I öppenvård har man också kunnat se en hög användning av antibiotika i framförallt södra Europa.
De som förskriver antibiotikarecept är framförallt vårdcentraler och jourcentraler med 60%. Sjukhusen står för 21%. Dock påverkar sjukhusens val av antibiotika mycket.
Resistent E. coli i Göteborg
Vad gäller resistensen av E. coli i blod har man i Göteborgsregionen sett stora problem. Nästan 20% av personer har E. coli med resistens mot ciprofloxacin. De flesta behandlingar av antibiotika är empiriska och om man har en resistens uppemot 20% är det tveksamt att använda det medlet för empirisk behandling. Även om det föreskrivs mycket antibiotika i primärvården är resistensproblemet framförallt inom sjukhusen.
Svårt sjuka patienter med hög infektionsbörda innebär ett högt antibiotikatryck och det medför vårdhygienska utmaningar (exempelvis att patienter flyttas runt till olika avdelningar).
Tittar man på hematologen (där svårt sjuka och infektionskänsliga patienter vårdas) har man sett ännu större problem med resistens. 50% hade ciprofloxacinresistent E. coli där medan 65% hade E. coli resistent för trim-sulfa. Dessa siffror kommer från en undersökning från 2015 (n=30).
Selektion: Veterinärmedicin och djuruppfödning
Många tror att vi använder mer antibiotika till djur än till människor i Sverige, detta stämmer inte, mer används till människor. Den stora mängden av den antibiotika som används hos djur går till stora djur. Mest används till kossor och resten till mindre djur. Globalt sett är dock djuranvändningen större än människoanvändningen.
När det gäller Europa och Sverige är det dock ganska goda siffror. Man har sett att om man ger djur låga koncentrationer antibiotika växer de bättre och det är omdiskuterat varför. Det har i vilket fall lett till att man använt antibiotika i tillväxtsyften snarare än antibakteriella syften hos djur. Sverige var då från 1986 och framåt först med att förbjuda antibiotika som tillväxtstimulering. Från 1986 och framåt kan man se att djur har fått mindre tillväxtstimulering. Det dröjde fram till 2006 innan även EU bestämde sig att man ska sluta använda antibiotika som tillväxtstimulerande medel.
Gruppbehandling innebär att om ett djur är sjukt så behandlas alla djuren med antibiotika. Man kan se att gruppbehandlingen är mycket mindre idag och man istället försökt arbeta med smittspridning och satsat mycket på hygien.
I Norge har man vaccinerat fiskar mot vanliga sjukdomar och behöver därför inte använda antibiotika till fisk.
Olika sorters läkemedel dominerar vid användning av antibiotika inom veterinärmedicin och inom djuruppfödning. I Sverige dominerar penicilliner som ges till infektioner som kor får. Kina är den globalt största hantören av antibiotika och ger det då till kinesiska grisar (i tillväxtstimulerande syfte i kombination med zink och andra ämnen).
På ett globalt plan måste man därför titta på var konsumtionen är som högst. Vi får in nya former av resistens från djurbesättningar i Asien.
Selektion: jordbruk
Inom jordbruket sprider man gödsel som innehåller bakterier och antibiotikarester. När man försöker återföra näring till jordbruksmarken följer det med antibiotika. Det tar tid för antibiotika att brytas ner och när man mätte hur länge det stannade kvar kunde man se att efter 150 dagar fanns fortfarande mycket kvar i marken.
I en studie där man undersökt resistensgener mot olika antibiotika i holländska jordprover har man sett att det kommit fler och fler resistensgener mot antibiotika i våra jordar. Det beror troligen på att djuren man får gödslet från bär på fler och fler resistenta bakterier.
Selektion: kommunala reningsverk
I reningsverk finner man en blandning av patogener, miljöbakterier, metaller, antibakteriella ämnen och antibiotika. Halterna i reningsverk anser vissa studier kunna selektera fram resistenta bakterier men det finns studier som inte har lyckats påvisa detta.
Det pågår fortfarande mycket forskning på detta.
Selektion: Antibiotikaindustrin
Utsläpp från läkemedelstillverkning kan resultera i exceptionellt hög och långvarig antibiotikaexponering. Det gäller t.ex. i Indien där en stor del av antibiotikaproduktionen sker.
Om man jämför hur det ser ut på resistenssidan är dessa miljöer extrema vad gäller hur mycket resistens som selekteras fram. I tillverkningsmiljön är doserna mycket höga, högre än doserna en antibiotikabehandlad patient har i blodbanan.
Hur kan resistensutvecklingen gå så fort?
Det är bara 70 år drygt som man har använt antibiotika som läkemedel. Resistensutvecklingen har att göra med en fantastisk anpassningsförmåga hos bakterier. De har en kort generationstid som går 500 000 gånger snabbare än människans.
Bakterier har en relativt hög mutationsfrekvens, dock inte särskilt mycket högre än hos oss. Deras mutationsbenägenhet kan dock öka under vissa omständigheter, t.ex. under antibiotikaanvändning. Det finns även hypermuterande bakterier som fått mutationer i DNA-reglerande element som gör att de muterar mycket mer.
Utöver dessa inneboende egenskaper finns det även ett frekvent utbyte av genetiskt material mellan bakterier vilket är det viktigaste för att driva antibiotikaresistens.
Mobila DNA-sekvenser
Plasmider bär ofta på resistensgener och andra gener som är bra att ha i vissa sammanhang. Plasmider är i vissa fall konjugerbara (överförbara mellan bakterier).
I plasmider och kromosomer finns transposoner som är regioner som kan klippas ut och förflyttas mellan plasmider och mellan plasmid och kromosomer.
Det ger en väldigt bra förmåga till rörlighet för genen. Det kan göra att generna kan anrikas ytterligare hos plasmiden och sedan överföras.
Integroner är viktiga för resistensutveckling då de kan klippa ut eller klistra in resistensgener genom genkassetter som känns igen av integronets enzymer och som då klipps in och ut ur integronen.
Det innebär att resistensgener har anrikats till plasmider som kan spridas mellan bakterier.
