Seminarieföreläsning: Infektionsimmunologi Flashcards
Stadier i en infektion:
De allra flesta mikrober kommer hanteras i vävnaden utan att orsaka sjukdom. Bara de mikroorganismer som kan etablera sig och skapa en infektion kommer att tas upp till lymfnoderna. Det leder till att T-hjälparceller aktiveras och B-celler likaså. Lymfocyterna sprids därefter till infektionen och bekämpar den. B-cellerna kan sitta i benmärgen och producerar antikroppar, de måste inte ut i vävnaden.
Det finns dels en tidsaspekt; det lokala immunsvaret som medieras av det medfödda immunförsvaret reagerar på infektionen vilket sker ganska omgående. Det tar dock flera dagar i lymfnoden för proliferation och differentiering av det förvärvade immunförsvaret. Det har i slutet gått ca en vecka innan T-cellerna tagit sig ut till vävnaden efter upptäckten av mikroben där. Det hela påverkas även av hur virulent mikroorganismen är - krävs det ens aktivering av det förvärvade immunsystemet för att bekämpa mikroorganismen eller kan det hanteras utan dess involvering?
Det är mycket viktigt var mikroorganismen/mikroben finns för att avgöra vilket immunsvar vi får. Mikroorganismen kan vara extracellulär eller intracellulär eller både och. De intracellulära mikroorganismerna kan finnas antingen i fagosomer (vesiklar) eller i cytoplasman.
Extracellulära mikroorganismer: ex.
- Vibrio cholerae
- Haemophilus influenzae
Vad är V. cholerae? Hur ser den ut?
V. cholerae är en gramnegativ stav som är böjd.
Eftersom att den har en flagell och är böjd innebär det att den kan ta sig igenom mucus ner till epitelytan i främst tunntarmen.
Här binder den till epitelceller med TCP (toxin co-regulated pilus).
Väl på epitelcellerna kommer V. cholerae utsöndra koleratoxin, CT, som orsakar diaréer.
Vad är kolera?
Vid kolera får man en akut diarré-sjukdom där den drabbade förlorar flera liter per dag och inkubationstiden är timmar eller få dagar. Det leder till en snabb dehydrering som kan orsaka chock och organkollaps, koma och död på ett par timmar om dehydreringen inte behandlas.
Behandlingen för kolera är en rehydrering och alltså inte antibiotika. Det är mycket viktigt att kompensera för de vätskeförluster som patienten har.
Vilken försvarsmekanism tror du är viktigast för att förhindra infektion med icke-invasiva bakterier i tarmen?
Mucus fungerar som ett bra skydd mot icke virulenta bakterier men är inte det som är viktigast för att förhindra infektion med dessa icke-invasiva bakterierna. Antimikrobiella peptider och neutrofiler är inte heller särskilt viktiga. Det viktigaste skyddet vi har är s-IgA som kan agglutinera. Agglutination är när antikropparna klumpar ihop mikroorganismer i stora aggregat. IgA är en dimer och har därför fyra antigenbindande sites - man får alltså ganska stora komplex med bakterier och antikroppar. IgA är bra på att skapa dessa aggregat men IgM har faktiskt ännu fler bindningssites.
När bakterierna blir ihopklumpade på detta sätt kan bakterierna inte ta sig igenom mucus trots sina flageller, de blir helt enkelt för stora.
Vad är antimikrobiella peptider? Vad gör de?
Antimikrobiella peptider bidrar till försvar mot mikroorganismer. Detta gör de främst långt ner i kryptorna.
Alfa-defensiner (crypticidiner) produceras av Panethceller längst ner i kryptorna i tunntarmen samt av neutrofiler, varav de senare också utsöndrar lysozym och andra antimikrobiella produkter. Man tror att Panethceller framförallt finns för att skydda stamcellerna i kryptorna. Man får vid aktivering av Panethceller en utsöndring av defensiner in i mucus men det når inte hela vägen till lumen utan verkar ganska lokalt.
Beta-defensiner kommer utsöndras från flera epitel, t.ex. saliv, lungor och hud.
Defensiner är positivt laddade proteiner som förstör bakteriers och svampars cellmembran. Det sker en konstitutiv produktion av dessa defensiner men genom TLR och ENS kan sekretionen öka vid infektion.
Vad menas med induktionssites och effektorsites?
Ett induktionssite är där ett immunsvar startar. I tarmen är det främst i de peyerska placken i tunntarmsväggen. De ser ut som små lymfnoder som är insprängda i tarmslemhinnan. I epitelet har vi specialiserade epitelceller, M-celler, som transporterar in antigen till de underliggande T-cellerna, B-cellerna och dendritiska cellerna.
T-cellerna kommer att hjälpa B-cellerna, framförallt till produktion av IgA. Därefter kommer de IgA-producerande cellerna som har bildats i de peyerska placken att lämna och gå till lymfan och vidare till blodet. Från blodet kommer de spridas till andra slemhinnor som salivkörtlar, tårkörtlar, bröstkörtlar, tjocktarmen och till viss grad lungorna. Det finns alltså ett sammanhängande skydd av kroppens slemhinnor. De immunsvar som induceras i luftvägar går dock framförallt tillbaka till lungor och luftvägar - det finns alltså en viss avgränsning.
Får man i sig något som orsakar immunaktivering via maten kommer effektorcellerna att spridas till andra slemhinnor också, inte bara där cellerna aktiverades. Det kallas för ett “common mucosal immune system”.
Vad är S-IgA?
Den inducerade plasmacellen sitter i lamina propria i tarmen och producerar IgA-dimerer som sedan sätts ihop med J-chain. Dimeriserat IgA kommer transporteras över epitelcellerna genom att att binda till poly-Ig-receptorer med J-chain och kommer ut i lumen medan delar av denna receptor klyvs - på så sätt har sekretoriskt IgA bildats av IgA-dimer + J-chain + delar av poly-Ig-receptorn. Sekretoriskt IgA medierar neutralisation, agglutination, har 4 antigenbindande säten och är motståndskraftig mot syra (från t.ex. magsäcken) och proteolytiska enzymer. Sekretoriskt IgA är alltså väldigt bra.
Det finns två typer av IgA: IgA1 och IgA2. Desto längre ner i tunnarmen man kommer blir det mer IgA2. De har båda sina fördelar. IgA1 är en mer flexibel molekyl och har därför lättare att binda in antigen. IgA2 är emellertid mer motståndskraftig mot bakteriella enzymer. Flera mikroorganismer producerar IgA1-nedbrytande enzymer.
Invasiva bakterier kommer antingen ta sig förbi epitelcellernas tight junctions eller ta sig in i cellerna. Resten av cellerna lever på ytan och klassificeras som icke-invasiva celler.
Vad är haemophilus influenzae?
H. influenzae är en gramnegativ bakterie som ofta koloniserar svalget på små barn. Kolonisation är beroende av adhesiner och cellväggsprodukter som hindrar ciliefunktion. Cilierna fungerar då inte som de ska och bakterien har bättre förutsättningar för att kolonisera.
För att orsaka sjukdom måste bakterierna komma in i epitelet och är alltså invasiva. Är man en mottaglig individ som koloniseras av en virulent bakteriestam finns det inte bara en faktor som påverkar utan det är troligen flera faktorer som väger samman för att man ska vara en mottaglig individ.
Kolonisationen/infektionen resulterar i allt från asymtomatiskt bärarskap till pneumoni, meningit, akut mediaotit, sinuit och sepsis.
Av H. influenzae är kapslade H. influenzae typ b (Hib) den vanligaste orsaken till invasiv sjukdom. De allvarligaste formerna är alltså kapslade. Det finns av kapslade H. influenzae 6 olika serotyper, a-f.
Hur kan kapslade bakterier som H. influenzae bäst elimineras av immunsystemet?
Agglutination fungerar inte särskilt bra när bakterierna redan är inne i kroppen. Agglutination dödar ju inte bakterierna utan de kan fortsätta dela sig trots att de bundits upp av antikroppar.
ADCC sker när antikroppar binder in till cellerna och leder till celldöd, alltså inte död hos bakterier. Vid ADCC har man en antikroppsledd celldöd som medieras av NK-celler eller eosinofiler som frisätter granulae vilket tar död på cellen. ADCC används med andra ord för eukaryota celler som humanceller eller för parasiter men fungerar inte för avdödning av små mikroorganismer som små svampar eller bakterier.
Neutralisation fungerar inte heller. Antikropparna ska vid neutralisation binda till bakterien men det påverkar inte bakterien alls. Om däremot antikroppen används för att opsonisera vilket medför fagocytos kan bakterien avdödas. Det är normalt svårt för immunförsvaret att direkt fagocytera en kapslad bakterie - kapseln är negativt laddad och stöter bort immuncellerna. Har man dock en antikropp som binder till kapseln kommer fagocytos underlättas. I detta fallet är det alltså opsonisering följt av fagocytos som är det viktigaste sättet att eliminera kapslade bakterier.
Vilka proinflammatoriska mediatorer från makrofager? Vad gör de?
Makrofager som får en inbindning i sina PRRs kommer dels fagocytera men kommer även utsöndra proinflammatoriska mediatorer vilket leder till kärldilatation men också ökat uttryck av olika adhesionsmolekyler som ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 och VCAM-1 hos epitelceller ⇒ det blir lättare för celler att binda in.
I nästa steg kommer plasmaproteiner som antikroppar och komplementmolekyler kunna läcka ut i vävnaden just som följd av kärldilationen och den ökad permeabiliteten som makrofager initierare. Man får även en ökad produktion av t.ex. IL-8 och MCP-1 som gör att leukocyter kan röra sig mot en koncentrationsgradient för att ta sig ut i vävnaden.
Man får även koagulation i de små kärlen, vilket kan tänkas kontraproduktivt, men syftet är att mikroorganismer ska hållas kvar i vävnaden och inte spridas via blodkärlen vidare i kroppen.
Dessa processer är alla lokala. Har vi istället en kraftig infektion och inflammation kommer dessa molekyler påverka systemiskt med leukocytos som följd då neutrofiler släpps ut och produceras i högre grad. Vid kraftig inflammation ses även en akutfasreaktion i levern.
Vad är komplementsystemet?
Komplementsystemet är en produkterna som kommer från blodplasman ut till vävnaden. Det kan aktiveras via:
- Klassiska vägen - medieras av antikroppar
- Lektinvägen - mannosbindande lektiner kommer aktivera komplement
- Alternativa vägen - ett spontant sönderfall av C3 binder in till ytan på mikroorganismer
Alla tre vägar kommer att samverka i bildandet av C3-konvertas. C3-konvertaset drar sedan igång resten av kaskaden. Slutresultatet är att det bildas kemotaktiska små fragment av t.ex. C3 som lockar neutrofiler till platsen och att det bildas ett MAC (Membrane Attack Complex) vilket binder in till membranet hos mikroben och förstör det.
Dessutom sker opsonisering med C3b. Många immunceller har C3b-receptorer och fagocytos kan därför underlättas genom opsoniserat C3b.
Vad är antikroppars funktion?
Antikroppar är viktiga för extracellulär bekämpning av mikrober. De har fem viktiga funktioner:
1. Neutralisation
2. Agglutination
3. Opsonisering (→ fagocytos)
Komplementaktivering
4. ADCC: Innebär avdödning medierad av NK-celler samt degranulering av mastceller och eosinofiler.
De olika funktionerna är viktiga på olika platser och i olika faser.
Styrande av B-celler fr T-celler
Den dendritiska cellen driver T-hjälparcellen till olika typer av T-hjälparceller som i sin tur avgör vilken isotyp och subklass en B-cell producerar.
IgE - systemiskt
IgG2, IgG4
IgG1, IgG3
IgA
T-cellsoberoende B-cellssvar: beskriv!
T-cellsoberoende B-cellssvar uppkommer främst när naiva B-celler med IgG/IgM på sin yta binder in till polysackarider hos bakterier (t.ex. H. influenzae) som består av repetitiva sockerenheter. Detta gör att antikropparna på B-cellens yta fokuseras på en del av cellen vilket är tillräckligt för aktivera B-cellen. Det kommer att leda till produktion av IgM som är bra för komplementaktivering. När ett komplement har aktiverats kan det som sagt leda till fagocytos.
Då inga T-celler är inblandade får man ingen germinalcenterreaktion och man kommer inte få någon isotype switch eller några minnesceller. För att använda polysackarider som vacciner måste man därför använda konjugatvacciner där man sätter ihop polysackariden med ett protein. Det är då proteinet man tillsatte som bryts ner hos en APC och som presenteras och aktiverar en T-cell. T-cellen kan då hjälpa B-cellen att differentiera. På så sätt får vi både en isotype switch och minnesceller.
