Temadag: Tuberkulos

Question 1

Hur många % av jordens befolkning smittade och har latent tuberkulos?

Answer 1

23 %

Dessa är alltså smittade, men inte sjuka. Tidigare har siffran sagts vara en tredjedel.

Question 2

Tuberkulos: epidemiologi

Answer 2

10 miljoner beräknas ha insjuknat i aktiv tuberkulos år 2018.

2018 dog nära 1,5 miljoner i tuberkulos där 250 000 hade en dubbelinfektion med HIV.

Incidensen minskar med 2% per år. Dödligheten globalt minskade med 11% från 2015 till 2018. Tuberkulos kvarstår dock som en av de tio vanligaste dödsorsakerna i världen.

WHO försöker eliminera tuberkulos. Man behöver göra ganska mycket mer för att få bukt med sjukdomen, men det är inte omöjligt med tillräckliga insatser.

Tuberkulos var en väldigt stor sjukdom i Sverige förr men har minskat påtagligt. Incidensen hade man inte väldigt precis koll på förr, men man kan med säkerhet säga att idag är den väldigt låg i förhållande till 1940 (där de svenska incidenssiffrorna 1940 speglar de siffror som gäller för högendemiska TB-länder idag). 1940 kom det första verksamma läkemedlet mot tuberkulos.

Samma fallande trend gäller för mortaliteten. Tuberkulosfallen som rapporterades i Sverige minskade fram till år 2000 men har sedan ökat i och med en migration av folk från områden där TB är endemiskt.

I länder med hög förekomst av tuberkulos är de flesta fallen hos de i yngre åldrar. I Sverige är det mest de i högre åldrar som drabbas där deras sviktande immunförsvar innebär att tuberkulos kan reaktiveras.

Ursprungsländerna för tuberkulosfallen i Sverige varierar med flyktingströmmarna. 2015 kom de flesta från afrikanska länder men nu är det mest från Asien, i takt med att fler kommer från Asien.

Question 3

Vad är mykobakterier?

Answer 3

Mykobakterier är aeroba stavar som därmed trivs i syrerika miljöer, varför den hamnar i lungspetsarna hos TB-patienter.

Mykobakterier växer långsamt och delar sig var 18-20 timme jämfört med E. coli som delar sig var 20:e minut och det kan därmed ta flera veckor innan man ser kolonier vid odling.

De är syrafasta, vilket innebär att de tål alkohol och syror bättre än andra bakterier och att de inte avfärgas av syra (HCl) och alkohol.

Mykobakterier kan inte gramfärgas och istället får man använda syrafast färgning i form av Ziehl Neelsen-färgning, Hallberg-färgning eller auramin-rhodamin-färgning. Med Hallberg-färgning färgas mykobakterierna blå. Auramin-rhodamin-färgning är en fluorescent färgning som färgar in mykobakterier bättre i röd-gult.

Question 4

Mykobakterier: cellvägg?

Answer 4

Mykobakteriens cellvägg är unik. På mykobakteriens peptidoglykan kommer det sitta mykolsyror med olika mönster beroende på art. Den har även extraherbara fetter som är olika sorter och som också har artspecifika mönster.

Mykobakterier har en väldigt tjock cellvägg som gör dem mer resistenta än andra bakterier.

Question 5

Mykobakterier: virulensfaktorer

Answer 5

Mykobakterier saknar exotoxiner och har inga specifika virulensfaktorer som man känner till. De kan dock överleva inuti och växa i makrofager. De kan påverka makrofagerna så att de inte kan döda tuberkelbakterierna genom de normala intracellulära vägarna.

Man tror att antikroppar har liten eller ingen betydelse mot tuberkulos. Däremot är den cellulära immuniteten viktig där makrofager och T-lymfocyter är viktiga för att bekämpa mykobakterier.

Question 6

Granulombildning

Answer 6

I bekämpningen av mykobakterier kommer det bildas granulom. På detta sätt försvaras kroppen mot bakterierna genom att de är inkapslade och avgränsade.

Förloppet börjar med att man har en makrofag i en lunga som fagocyterat en mykobakterie. Mykobakterierna dör dock inte, utan de lever i de flesta fall kvar i makrofagen genom att som innan nämnt påverka makrofagens funktioner. Makrofagen utsöndrar cytokiner för att få fler makrofager till platsen, dock funkar inte detta då även dessa rekryterade makrofager kan infekteras och det attraheras även T-lymfocyter, B-lymfocyter och granulocyter till infektionsfokus som medverkar till att kapsla in makrofagerna som infekterats genom att stimulera dem med cytokiner. Man får då ett granulom med nekros som eventuellt kan bli en kavern.

Dessa granulom kan ligga kvar ett helt liv utan att ge symtom om patienten har ett bra immunförsvar och granulomet är intakt. Det kan dock hända något som gör att granulomet spricker vilket ger en spridning.

Vid vissa sjukdomstillstånd kommer inte immunförsvaret kunna producera granulom överhuvudtaget.

Question 7

Mycobacterium tuberculosis-komplexet: Vad är det?

Answer 7

Man har vid aktiv sjukdom levande bakterier i granulom, inne i makrofager och i vävnaden. De bakterier som kan ge tuberkulos är egentligen ett komplex av bakterier, där Mycobacterium tuberculosis är den allra vanligaste. Detta kallas Mycobacterium tuberculosis-komplexet och vid initial mikrobiologisk diagnostik kommer man först få besked om att det rör sig om detta komplex innan närmare bestämning görs. När Mycobacterium växer fram ser man egentligen bara komplexet först. För att artbestämma behöver man göra ytterligare analyser vilket sällan görs utan man agerar utifrån komplexet. De ser ut som blomkålsaktiga kolonier som dyker upp på medier efter 2-3 veckor - de har alltså långsam tillväxt.

Question 8

Mycobacterium tuberculosis-komplexet består av:

Answer 8

M. tuberculosis
- Är absolut vanligast i komplexet.

M. bovis

M. bovis BCG
- BCG-stammen kan sprutas in i urinblåsan för att orsaka inflammation och stimulera immunsystemet för att en eventuell blåscancer ska dö. Det kan dock leda till tuberkulos i urinblåsan.

M. africanum

• Kanske ger ett fall per år - är ovanlig.
• M. africanum är nära besläktad med M. tuberculosis och kan sällsynt dyka upp vid tuberkulos.

Oftast är det bara en art som orsakar sjukdom hos en individ men infektioner med flera förekommer.

Question 9

Tuberkulos: smittvägar

Answer 9

Tuberkulos smittar främst via upphostningar, den är dock inte extremt smittsam. Det bildas först droppar med kärnor av tuberkelbakterier som kan sväva i luften och är precis lagom stort för att ta sig in i lungan hos den mottagande personen.

Question 10

Riskfaktorer för smitta av tuberkulos

Answer 10

Riskfaktorer för smitta beror på hur stor exponering som patienten utgör. Här menas alltså bara riskfaktorer för spridning av smittan:

• Om patienten hostar ökar exponeringen och därmed risken.
• Om patienten har fått kaverner, håligheter med stora bakteriemängder, kommer det kunna överföras mycket fler bakterier.
• Om patienten är direktpositiv, alltså mikroskopipositiv, innebär det en större risk då det innebär att bakterierna kommer ut till luftvägarna.
• De som har långvarig kontakt med tuberkulos löper också högre risk att smittas.
• Obehandlad tuberkulos.
  
  • -> När man väl satt in behandling går smittsamheten snabbt ned. Efter 2 veckor har man låg smittsamhet, men man kan se minskad smittsamhet redan efter några dagar.

Smittsamheten gäller bara vid lung-TB; har man TB i buken eller i andra lokaler är det inte smittsamt. Tuberkulos överförs mycket i dåliga levnadsförhållanden. I vissa länder är det risk för att sjukdomspersonal smittas, exempelvis i Sydafrika.

Andra riskfaktorer för smitta

• Långvarig vistelse i ett TB-endemiskt land
• Flyktingläger
• Fängelser

Question 11

Risk för infektion/sjukdom

Answer 11

Tuberkulos är inte extremt smittsamt. Över hälften av hushållskontakter till direktpositiva patienter förblir osmittade och bland de som bara har sporadisk kontakt med direktpositiva patienter är det ännu färre som smittas.

Av de som exponeras och infekteras krävs oftast vissa riskfaktorer. Även om man skulle bli infekterad är det inte heller alltid man faktiskt blir sjuk - bara 10 % blir sjuka. Resterande 90% får ingen sjukdom (även om de är infekterade) vilket kallas för latent tuberkulos. Av de 10% som blivit sjuka av sin infektion kommer hälften bli sjuka tidigt, inom 2 år, medan resten blir sjuka sent.

Question 12

Riskfaktorer för insjuknande i tuberkulos

Answer 12

De som har störst risk att insjukna, alltså störst risk att bli infekterade och höra till de 10% som blir sjuka vid infektion, är barn < 5 år, i synnerhet spädbarn. De kan även få en svår form av TB.

Störst risk:

• barn under 5 år
• AIDS, HIV: HIV påverkar immunförsvaret ⇒ tuberkulosen kan inte hållas inkapslad. Obehandlad HIV kommer innebära en risk för insjuknande på 10% per år
• Transplantation av solida organ: man ger starka immunhämmande medel
• avancerad njursvikt/dialysbehandling: Avancerad njursjukdom ger ökad risk för många olika sjukdomar. Det påverkar immunförsvaret på något sätt.
• TNF-hämmare: Ökar risken på grund av påverkan på immunförsvar.
• Hematologisk malignitet: KLL, KML, AML med flera.

Andra riskfaktorer:

• höga kortisondoser
• alkoholöverkonsumtion: Immunförsvaret kommer påverkas av detta men även att levnadsvanor påverkas.
• diabetes mellitus
• rökning
• malnutrition
• tidigare lungtuberkulos: Tidigare lungtuberkulos ⇒ nedsatt lungfunktion ⇒ tuberkulos igen. Det skulle även kunna vara så att dessa individer har en genetisk predisposition för tuberkulos.
• hög ålder
• Postpartumperioden (6 månader): Tidigare har man även sagt att graviditet inte ger en riskökning. Dock kan det vara så att tuberkulossymptomen är mer diskreta vid graviditet därför att immunförsvaret ställs om.

De andra riskfaktorerna är inte lika stora eller viktiga men kan tillsammans ge en stor riskökning.

Question 13

FALL 1
Svenskfödd 25-årig man, ensamboende som söker med knöl på halsen sedan 6 veckor.

Söker till öronmottagningen - man upptäcker 2,5 x 3 cm resistens till supraklavikulärt vänster. Hb, Sr, CRP, LPK, diff u.a. Helt opåverkad.

Det skulle kunna vara allt möjligt och en biopsi utförs därför. PAD är “granulomatös vävnad”. Fortsatt fistulering. Man gör en direktmikroskopi och ser inga tuberkulosbakterier då körtlar nästan alltid är mikroskopinegativa.

Man gör en fördjupad anamnes och det visar sig att patienten var i Asien två år tidigare. Under resan drabbades han av ömmande knölar på benens framsida som självläkte efter några veckor.

Efter 4 veckor ser man växt i lymfkörtelvävnad av Mycobacterium-komplexet.

Answer 13

Detta visar att det är viktigt med reseanamnes vid oklara sjukdomstillstånd då det kan vara vägledande.

Patienten hade erythema nodosum på underbenen tibialt, se ett exempel på detta i bilden nedan.

Question 14

Primärinfektion:

Answer 14

Erythema nodosum kan som sagt ses vid primärinfektion av tuberkulos. De flesta har dock inte det. Man bör ha tuberkulos i åtanke när man ser erythema nodosum.

Vid primärinfektionen har man en begränsad infektion i lunga samt i närliggande lymfkörtlar. Den kommer cirka 3-8 (max 12) veckor efter smittillfället. Man får ett tuberkulinomslag vid primärinfektionen.

Patienterna har oftast inga symtom eller lätta symtom såsom feber, diarré och hosta.

I regel är tuberkulos självläkande. Det kan eventuellt ske en hematogen spridning.

Question 15

Primärkomplex

Answer 15

Man kan i lungröntgen se perifera granulom + lätt förstorade hiluskörtlar och de kan eventuellt vara förkalkade. Det kallas för primärkomplex, se bild till höger. Det är ett karakteristiskt tecken på genomgången primärinfektion.

Question 16

Tuberkulosfall i Sverige per sjukdomslokal

Answer 16

I Sverige kommer tuberkulos i lungorna vara allra vanligast. I 57% av alla fall av tuberkulos kommer det vara en odlingsbar lungtuberkulos. Det finns även 10% av de totala fallen där det är lungtuberkulos men den är odlingsnegativ. Med andra ord är 67% av tuberkulosfallen i lungorna.

Det näst vanligaste är lymfkörteltuberkulos (15% av TB-fall) och det kan också vara en kombination. Tuberkulos kan dessutom sitta i pleura, skelett och andra organ.

Question 17

Typinfektionen för tuberkulos?

Answer 17

Lungtuberkulos

Question 18

Lungtuberkulos: kardinalsymtom

Answer 18

• Trötthet
• Feber
• Nattliga svettningar
• Nedsatt matlust
• Viktnedgång
• Hosta, slem
• Hemoptys

Man kan dock vara asymtomatisk vid lungtuberkulos.

Question 19

Lungtuberkulos: Det är viktigt att informera patienten:

Answer 19

• Inte ta emot besök (fråga särskilt efter små barn och efter besökare som bor hos familjen)
• OK att vistas utomhus
• Obetydligt ökad smittrisk för redan exponerade i samma hushåll (förutom spädbarn): Har man en partner som man levt tillsammans med under en period bedömer man att den ökade risken för smitta är väldigt liten, särskilt efter påbörjad behandling därför att smittsamheten minskar så snabbt efter behandling.

Question 20

Vad är extrapulmonell tuberkulos

Answer 20

Det är vanligt med extrapulmonell tuberkulos hos patienter med AIDS eller immunsuppression av olika anledningar. Man har ofta ganska diffusa symtom och det är svårt att sätta diagnos i vissa fall.

Question 21

Ex på extrapulmonell tuberkulos

Answer 21

• Lymfkörteltuberkulos
• Skelettuberkulos
• Urogenitala tuberkulos
• Gastrointestinala tuberkulos
• Tuberkulosmeningit
• Miliartuberkulos

Question 22

Vad är lymfkörteltuberkulos?

Answer 22

Lymfkörteltuberkulos är vanligast på halsen. Det växer långsamt och det är vanligt med lungengagemang samtidigt (vilket sker i cirka 30-40% av fallen).

Question 23

Vad är skelettuberkulos?

Answer 23

Skeletttuberkulos är en svår form som kan resultera i deformiteter och en oerhörd smärta för patienten. Man har dock en bättre möjlighet att behandla detta. Kotorna kommer bli kilformade och sjunker ihop vilket ger deformiteterna och smärtan.

Question 24

Vad är urogenital tuberkulos?

Answer 24

Urogenital tuberkulos drabbar njurar, urinblåsa, prostata, bitestikel och gynorganen. Det är oftast asymtomatiskt men ger ibland dysuri och hematuri. Det kan leda till infertilitet vilket kan vara en av orsakerna till att man hittar det i första taget.

Det är ofta en ganska långsam utveckling med få symtom. I ett fall misstänkte man detta ganska länge hos en patient men fann ingenting förrän patienten kom in senare efter en försämring.

Question 25

Vad är GI-tuberkulos?

Answer 25

Tuberkulosinfektionen kan man hitta i många olika delar av gastrointestinalkanalen. Den kan t.ex. sitta abdominellt i lymfkörtlar. Man kan då se granulomen med ögat när man öppnar upp buken. Man kan ha det i peritoneum utspritt, visceralt eller i colon.

Question 26

Vad är tuberkulosmeningit?

Answer 26

Tuberkulosmeningit har en smygande debut under 2-8 veckor med sjukdomskänsla, huvudvärk, illamående, kräkningar och feber.

Därefter kommer stadium II med medvetandepåverkan, personlighetsförändringar, förvirring, nackstyvhet, kranialnervspåverkan, pareser, kramper (framförallt hos barn) och andra neurologiska symtom.

Till sist kommer stadium III med koma och hydrocefalus.

Hittar man inte tuberkulosmeningit är det en väldigt hög risk för dödlighet. Diagnostik sker med lumbalpunktion och odling. Man ser en måttlig cellstegring, en hög proteinhalt i likvor och lågt glukos.

Question 27

Vad är miliartuberkulos?

Answer 27

Miliartuberkulos är också en allvarlig form av tuberkulos. Begreppet kommer från att man tyckte att granulom såg ut som hirs-korn, alltså små punktvisa förändringar i lungan, vilket på latin heter miliarius.
Man kan även ha disseminerad TB som kan likna miliartuberkulos. Ibland krävs en ordentlig lungröntgen för att kunna konstatera miliartuberkulos.

Question 28

Tuberkulos hos barn?

Answer 28

Barn <5 år har ofta allvarligare former av tuberkulos som TB-meningit och miliar-TB men det är inte särskilt vanligt med tuberkulos hos barn. Man måste vara uppmärksam på att detta svårare former ofta har diffusa symtom och att det därför är svårdiagnostiserat. Dessa barn har ofta smittats i hemmet.

Question 29

FALL 2.
Ung man genomgår finspetspunktion av lymfkörtel med tuberkulos-frågeställning. Efter två månader kommer odlingssvaret: Ingen växt av mykobakterier.

Answer 29

Det är inte väldigt oförväntat då lymfkörtlarna ofta har en låg förekomst av bakterier.

Question 30

FALL 3:
30-årig kvinna söker för diarré och 10 kg viktnedgång sedan 4 månader. De senaste 2 veckorna feber och rikliga nattsvettningar. Genomgår koloskopi. Odling från biopsi är negativ. Varför?

Answer 30

Det kan bero på att man har plockat biopsin och fixerat i formalin vilket gör att utredningen inte kan utföras och inte odlingen heller.

Question 31

Vad gäller provtagning för (alla) mykobakterier är de generella rekommendationerna:

Answer 31

Så mycket material som möjligt - punktat, biopsier, likvor, m.m.
- Ofta växer det få bakterier i materialet och därmed vill man ha så mycket material som möjligt för att öka chansen att kunna odla fram.

Använd sterila rör/flaskor
- Det kan finnas mykobakterier från naturen som kan kontaminera och förstöra analyserna. Andra bakterier kan också förstöra odlingarna genom att konkurrera med.

Fyll i remiss för tuberkulos/mykobakterier + klinisk data

Förvara prov i +4°C inför transport till labbet
- Undantaget är blododlingar som måste stå i rumstemperatur. Detta för att andra bakterier inte skall kunna växa till. Blododlingsflaskorna vid tuberkulosmisstanke är av en särskild sort.

Snabb transport till TB-lab
- Gäller särskilt om provet som tagits är ventrikelsköljvätska. Även om tuberkulosbakterier är syrafasta dör de efter ett tag i magsyra.

Pinnprov utförs bara om det är omöjligt att få aspirat/biopsi. Det skickas utan transportmedium. De har en nackdel därför att man från dessa får så lite material.

Det är viktigt att varken ha konserveringsmedel eller formalin i provet.

Question 32

Sputumprov:

Answer 32

Det vanligaste är sputumprov som tas × 3 (tre gånger på en dag) på tre olika dagar. Dessa prov ska inte hällas ihop (poolas).
Vid sputumprov tar man 5-10 ml i sterilt 25 ml-rör. Provet skall tas på morgonen. Undvik att dricka kranvatten då dessa kan innehålla kontaminerande miljömykobakterier. Det finns annars en risk för falskt positiv vid direktmikroskopi då dessa miljömykobakterier inte går att skilja från Mycobacterium tuberculosis.
Det är viktigt att patienten skall hosta djupt nerifrån men man kan eventuellt utföra en inducerad hosta genom att ge patienten en koksaltslösning.
Det är viktigt att tänka på att denna provtagning innebär en potentiell smittrisk för personalen.

Question 33

Laboratoriediagnostik

Answer 33

När provet kommer till labbet gör man direktmikroskopi, PCR och odling. Från odlingen gör man en artbestämning och utifrån den en epidemiologisk typning och en resistensbestämning.

Question 34

Direktmikroskopi och gradering av smittsamhet

Answer 34

Ett direktpositivt sputumprov innebär att man har hittat syrafasta stavar när man undersökt med mikroskopi. Det är inte bara användbart för diagnostisering utan även ett tecken på ökad smittsamhet. Det behövs nämligen minst 10 000 bakterier/ml för att kunna direktmikroskopera mykobakterier men bara ca 100 bakterier/ml för de fall där provet är direktnegativt men ändå odlingsbar (vilket innebär att det faktiskt är en tuberkulos det rör sig om).

Har man ett direktpositivt prov har man en relativt hög smittsamhet som är 10-20 gånger högre än hos en direktnegativ patient vilket beror på den höga koncentrationen av bakterier.

Man kan dock med direktmikroskopi inte skilja på olika mykobakteriearter.

Question 35

PCR:

Answer 35

PCR kan användas för direktpåvisning av tuberkelbakterier. Det tas på luftvägsprov och svaret från PCR inkluderar enbart tuberkelbakterier. Det är bra på direktpositiva luftvägsprov därför att man inte kan skilja M. tuberculosis-komplexet från andra mykobakterier. Är patienten negativ för PCR rör det sig om en annan infektion.

PCR kan även användas för direktpåvisning av resistensmutationer som gjort bakterierna resistenta mot rifampicin och isoniazid.

Question 36

Odling:

Answer 36

Odling är den känsligaste metoden för påvisning, men samtidigt den långsammaste. Odlingen pågår i 6-8 veckor och man gör det i fasta medier (Löwenstein-Jensen) eller i buljongbaserade medier. Allt sker i rör för att man ska minimera smittrisken.

Question 37

Artbestämning:

Answer 37

I mikroskop tittar man med Hallberg-färgning som är blå. Man kan se bakterier som sitter ihop i “cords” (repliknande strukturer) vilket är typiskt för tuberkuloskomplexet. Mikroskopi måste som sagt idag verifieras med molekylärbiologiska metoder, alltså PCR + hybridisering, hybridisering eller DNA-sekvensering. De molekylärbiologiska metoderna tar ungefär en halv dag att utföra.

Question 38

Resistensbestämning:

Answer 38

Man kan testa hur resistent mykobakterierna är med antingen genotypisk eller fenotypisk resistensbestämning.

Question 39

Genotypisk resistensbestämning:

Answer 39

Man kommer kunna utföra en genotypisk bestämning på direktpositiva och PCR-positiva prov eller på framvuxna bakterier.
Det används för att hitta de vanligaste signifikanta mutationerna för rifampicin- och isoniazidresistens vid misstänkt multiresistent tuberkulos. Inga mutationer tyder på en känslig stam.

Question 40

Fenotypisk resistensbestämning:

Answer 40

Vid en fenotypisk resistensbestämning har man en typ av antibiotika för varje rör. Därefter har man en kontroll. Det finns ett rör för varje av:

• Isoniazid
• Rifampicin
• Etambutol
• Pyrazinamid (surt medium)
• Amikacin
• Levofloxacin
  De två sista preparatens resistens undersöks bara på framvuxna bakterier.

Om det i en population av M. tuberculosis finns 1% resistenta bakterier/mutanter mot ett antibiotikum ska man inte ge läkemedlet - stammen kommer annars eventuellt att bli resistent. Med fenotypisk resistensbestämning skall man kunna hitta 1% resistenta mutanter för ett läkemedel i patientens tuberkulosbehandling.

Resistensen svaras ut som antingen S eller R.

Question 41

Behandling av tuberkulos

Answer 41

Mykobakterier har några egenskaper som påverkar behandling:

• Bakterien skyddas av cellväggen som är svårgenomtränglig
• Bakterien har långsam metabolism
  
  • ->Innebär lång behandlingstid.
• Bakterierna finns intracellulärt
• Bakterierna finns inne i granulom, kvarner eller andra vävnadsförändringar som förhindrar penetration av läkemedlet
• Icke-replikerande bakterier är svåra att påverka.

Man behöver alltså angripa från olika håll och kommer då utgå från olika verkningsmekanismer.

Question 42

Lkm: De fyra standardmedel som används mot tuberkulos har funnits länge:

Answer 42

• Isoniazid påverkar bland annat syntesen av mykolsyran
• Rifampicin påverkar RNA-syntesen
• Etambutol påverkar bland annat arabinogalaktansyntesen
• Pyrazinamid påverkar sannolikt fettsyrasyntesen

Question 43

Standardbehandling

Answer 43

Vid standardbehandling ges de fyra standardmedlen samtidigt till patienten men man sätter ut PZA (och eventuellt EMB) efter några månader.

• Isoniazid (INH): 6 mån
• Rifampicin (RIF): 6 mån
• Pyrazinamid (PZA): 2 mån
• Etambutol (EMB): 0-2 mån

Man ger vitamin B6 som förebygger neuropati orsakad av isoniazid.

Behandlingen är ganska besvärlig, det är många tabletter att ta vid start. De ska tas 1 timme före frukost (fastandes) och man kan ge det polikliniskt eller inneliggande, men det är viktigt att patienten faktiskt tar sina läkemedel. Det är viktigt att patienten får ett stöd därför att de kommer kunna få jobbiga men harmlösa biverkningar av behandlingen och det kan vara extra jobbigt om patienten har ett stressigt liv - de behöver höra att allt kommer bli bra. Man bör informera om att tuberkulos inte är en dödsdom utan behandlingsbart. I vissa länder är tuberkulos även stigmatiserat och det kan ses som “de fattigas sjukdom”.

Man behöver även utföra täta kontroller.

Question 44

Fördelar med standardbehandlingen

Answer 44

1. Bakteriemängden minskar mycket snabbt.
2. Smittfrihet inom 2 veckor
3. Mycket hög utläkning
   
   • Dör man av en tuberkulos som är fullt känslig för antibiotika beror det oftast på att patienterna har kommit till vård väldigt sent eller har en annan komplicerande faktor, t.ex. hjärtinfarkt.
4. Billiga läkemedel

Question 45

Nackdelar med standardbehandlingen

Answer 45

1. Biverkningar (lever, mage-tarm, hud, leder, m.m.)
   
   • Leverfunktionen måste provtas då behandlingen kan innebära en allvarlig leverskada.
2. Cave alkohol. Man ska inte dricka alkohol då läkemedlen i sig ger ökad risk för njurproblem
   
   • Cave är latin för “akta dig för”.
3. Lång behandlingstid

Question 46

Behandlingsduration

Answer 46

• Standard: 6 mån
• Om PZA ej kan ges: 9 mån
• Om INH ej ges (PZA 2 mån, RMP + EMB): 12 mån
• Om RIF ej ges (PZA 2 mån, INH + EMB + ev kinolon): 12 mån
• CNS-tuberkulos: 12 mån
• Multiresistens tuberkulos: 18-24 mån

Question 47

Prognos vid obehandlad tuberkulos

Answer 47

Prognosen vid obehandlad tuberkulos är att 50% avlider, 25% läker ut och 25% blir kroniska smittbärare. Det beror även på vilken lokal som drabbas.

Question 48

Multiresistent tuberkulos (MDR-TB)

Answer 48

Multiresistent tuberkulos innebär att bakterien är resistent mot rifampicin och isoniazid. Detta beror främst på felaktig ordination och bristande compliance. Det är vanligast i Ryssland, Baltikum, Kina, Indien och fler länder.

En multiresistent tuberkulos kommer innebära en behandling som ger mycket biverkningar, som är dyrt och som ändå har en hög mortalitet. Antalet nya fall med multiresistent tuberkulos år 2016 var 490 000.

Resistens kan bero på avbruten behandling eller att patienten för någon anledning inte tar behandlingen. Det kan då bli aktuellt med hemsjukvård där personal åker hem till patienten och får patienten att ta behandlingen.

X-DR-TB (“extensively drug-resistant tuberculosis”) definieras som tuberkelbakterier som förutom resistens mot rifampicin och isoniazid även förvärvat resistens mot ytterligare minst två viktiga preparat - någon av kinolonerna samt något sprutläkemedel (som är ett andrahandsval vid behandling [t.ex. amikacin]). Det är en dyr behandling för detta men det har kommit nya läkemedel de senaste åren som gjort det möjligt att bättre behandla de resistenta formerna.

Question 49

Smittskydd

Answer 49

Tuberkulos är anmälningspliktig och smittspårningspliktig. Man försöker förhindra att fler personer ska insjukna därför att det är en så allvarlig sjukdom. Den behandlande läkaren är skyldig att se till att det genomförs en smittspårning. Det handlar dels om vem som har smittat den sjuka - går den personen att hitta måste man göra det. Det blir dock omöjligt om patienten har smittats utomlands. Man måste även utreda vilka andra personer som kan ha smittats av patienten.

Man har olika verktyg för smittspårningen:

• Anamnes
• Tuberkulintest
• Gamma-interferontester (Quantiferon®)
• Molekylärbiologiska analyser
• Lungröntgen

Question 50

1. Anamnes: vilka delar ingår?

Answer 50

Anamnes av pat

Anamnes av kontakter

Question 51

Anamnes av patient

Answer 51

Är detta en nysmitta eller reaktivering?
- Har detta skett längre tillbaka i tiden?

Närkontakter?
- Vilka nära kontakter har patienten, t.ex. hushållskontakter och partners?

Mindre nära kontakter?

• Vilka mindre nära kontakter har patienten, t.ex. från jobb/skola, fritid och resor?
• Hur lång tid har kontakterna exponerats? Man menar att det främst blir risk att smittas efter att man varit i kontakt med en tuberkulospatient i minst 8 timmar.

Förekommer några spädbarn/småbarn, immunsupprimerade eller gravida i omgivningen?

Eftersom att tuberkulos är en stigmatiserande sjukdom ska man som läkare vara lugn, ge information upprepade gånger och påminna om sekretess.

Question 52

Anamnes av kontakter

Answer 52

Man bör fråga nära kontakter till en tuberkulossmittad följande:

• Symtom?
• Kontakters mottaglighet och immunstatus
• Tidigare/nuvarande sjukdom?
• Läkemedel?

Vid sekundärfall eller påvisad smitta skall man skärpa smittspårningen och utvidga vilka man tillfrågar.

Question 53

2. Tuberkulintest

Answer 53

För att se om en kontakt har blivit smittad utför man ett tuberkulintest. Detta är ett test som kan påvisa infektion, alltså smitta, men inte nödvändigtvis sjukdom. Man utför alltså tuberkulintestet för att få en uppfattning om någon redan smittats med tuberkulosbakterier.

Tuberkulin (PPD = Purified Protein Derivative) är en lösning med antigener som injiceras in i huden, intrakutant dorsalt på underarmen. Man får en fördröjd överkänslighetsreaktion som man kan känna på huden på patienten. Man får bara denna reaktion mot antigenerna om man har haft mykobakterier innan därför att man då har ett immunologiskt minne som kan reagera på antigenerna som finns i tuberkulin. Indurationen (förhårdnaden) är ett cellinfiltrat med makrofager och T-lymfocyter. Detta kan avläsas (palperas) efter 3 dagar och mäts - det är viktigt att då inte mäta ödem eller rodnad utan bara förhårdnad.

Man tolkar ett palperbart infiltrat som en påvisad mykobakteriell infektion. Detta test är dock ospecifikt och svarar på alla tuberkelbakterier, miljötuberkelbakterier och BCG-vaccination. BCG-vaccination, framförallt om man vaccineras i en högre ålder, kan ge ett positivt utslag.

Tuberkulintestet har hög sensitivitet men kan bli falskt negativt vid fulminant TB och vid immunosuppression eftersom att kroppen inte kan svara på antigenet.

Det finns lite olika gränser för vad en positiv reaktion är beroende på vilken variant det är då olika varianter använder olika PPD. Gränserna kan vara ≥0/6/10/15 mm. Ju större reaktion desto mer sannolik är tuberkulös infektion. Man måste dock ta hänsyn till immunstatus hos patienten.

Ett tuberkulinomslag är om ett tidigare negativt fynd nu slår över till ett positivt test. Om man vid upprepat test ser detta tyder det på en nysmitta. Tuberkulinomslaget sker inom två månader från själva smitttillfället. Definitionen för ett sådant omslag är om utslaget går från antingen 0 → ≥6 mm eller om man ser en ökning med minst 10 mm hos en frisk vuxen.

Question 54

3. IGRA (Interferon Gamma Release Assay QuantiFERON)

Answer 54

IGRA är ett cellstimuleringstest där T-lymfocyters förmåga att bilda IFN-γ efter stimulering med en blandning av tuberkulosantigen testas. Dessa antigen finns inte hos BCG (vaccinstammen) vilket gör att man undviker falskt positivt på grund av BCG-vaccination. Det kan påvisa infektion med M. tuberculosis.

Känsligheten vid aktiv tuberkulos är 50-93%. Det innebär att ett negativt test inte utesluter tuberkulos. IGRA är inte heller 100% specifikt och inte heller helt känsligt. Båda tester mäter lite olika saker men inget test kan säga helt säkert om man blivit smittad av tuberkulos eller inte.

Question 55

4. Molekylärbiologisk epidemiologisk typing av tuberkulosisolat med WGS

Answer 55

Man subtypar stammar av M. tuberculosis. Detta är verktyg i smittspårningen och görs med helgenomsekvensering (WGS, whole genome sequencing). Sekvensen skickas till Folkhälsomyndigheten som analyserar den. Det finns ett tuberkulosregister hos Folkhälsomyndigheten som täcker hela Sverige. Sekvensering ger kännedom om smittkällor och kedjor, man kan även påvisa okända samband mellan personer som kan ha smittat varandra. Denna sekvensering gör att man ökar kännedomen om vilka stammar som är vanliga i olika delar av världen och kan kartlägga smittkedjor. Man kan då vidta riktade åtgärder för att förhindra fortsatt smitta.

Den epidemiologiska typningen utgår från en SNP-analys där man ser att mutationsfrekvensen är cirka 1 SNP vartannat år hos samma patient. Man antar att det är identiska isolat om tillräckligt få SNP:ar skiljer sig åt mellan en patients SNP på en position och med en annan patients SNP på samma position. Beroende på vem som undersöker finns olika gränser för hur många SNP:ar som får skilja sig åt. Folkhälsomyndigheten och Göteborg menar att <6 skillnad i SNP:ar = identiska isolat. Är det lika i WGS får man utreda om det finns ett epidemiologiskt samband.

Question 56

Sammanfattning av smittspårning

Answer 56

Hitta och behandla fall med aktiv tuberkulos i omgivningen

Hitta latent-TB och behandla förebyggande

Informera
- Gäller de som inte behandlas förebyggande så att de kan söka vård om de skulle få tecken på aktiv tuberkulos.

Question 57

Förebyggande åtgärder

Answer 57

Tidig diagnos, information och behandling av vuxna med lung-TB. Med andra ord ska man inte glömma bort att misstänka tuberkulos

Behandling av latent TB

BCG-vaccination

Personalsäkerhet/andningsskydd

Question 58

Latent tuberkulos

Answer 58

Den latenta tuberkulosen innebär ett skydd mot ny tuberkulosinfektion. Vid latent tuberkulos är man smittad men inte sjuk. Man har emellertid en immunreaktion mot tuberkulosantigen. Man har inga symtom på aktiv sjukdom.

Immunförsvaret kontrollerar eventuellt levande men inte odlingsbara TB-bakterier.

Man kan skilja detta från en asymtomatisk tuberkulos där man kan påvisa bakterier även om man inte har kliniska symtom.

Question 59

Screening av latent tuberkulos

Answer 59

Man bör göra en screening för latent tuberkulos i vissa situationer och för vissa riskgrupper:

• För smittspårning
• Asylsökande med flera
• Gravida
• Inför immundämpande behandling
• HIV-patienter: Screening av latent tuberkulos hos HIV-patienter rekommenderas av WHO men görs inte för närvarande i Sverige. Det är en pågående diskussion.

Question 60

Behandling av latent tuberkulos

Answer 60

Vid latent tuberkulos har man få bakterier. Behandlingen är då lite annorlunda. Man väljer då en av följande två alternativ.

Alt 1:

• Isoniazid
• 6 (-9) mån

Alt 2:

• Isoniazid+ rifampicin
• 3(-4) mån

Question 61

Biverkningar av behandling av latent tuberkulos

Answer 61

Vuxna:

• illamående
• trötthet
• koncentrationssvårigheter
• klåda
• toxisk hepatit

Barn:
- sällan biverkningar

Hos vuxna är det viktigt att tänka CAVE ALKOHOL: alkohol får ej konsumeras!

Question 62

Skyddseffekt och indikationer för behandling:

Answer 62

Man får ungefär 80% skyddseffekt vid god följsamhet vid behandling av latent tuberkulos.

Alla personer med latent TB behandlas inte. De personer med latent tuberkulos där det är indicerat med behandling är:

• Unga personer: barn, tonåringar, unga vuxna: Unga har en större risk för tuberkulos då de är unga men ännu inte en särskilt förhöjd risk för de läkemedelsbiverkningar som oftast drabbar äldre.
• Immunsupprimerade (t.ex HIV, annan behandling med TNF-hämmare)
• Gravida: Behandlas oftast efter partus (förlossning).
• Nysmittade vuxna: Den relativa åldersgränsen är ca 35 år på grund av ökad hepatitrisk.

Question 63

FALL 4:
Äldre svensk man ska få TNF-hämmare. Ingen anamnes på tuberkulos. Lungröntgen visar ospecifika förändringar apikalt höger som finns även på tidigare undersökningar.
PPD och IGRA (Quantiferon) negativa.
Vad gör man här? Det finns tre alternativ:
Påbörja planerad behandling
Remiss till infektionsklinik
Annat alternativ

Answer 63

Innan man tar ett beslut ska man röntga en gång till. Det finns ingenting som tyder på att patienten har tuberkulos. Man ger därför ingen behandling utan sätter in TNF-hämmare - alternativ 1.

Question 64

FALL 4:
Patienten sattes in på TNF-hämmare. Hade en initial förbättring, men insjuknar inom några veckor med trötthet, låg feber och successiv avtackling. Ingen diagnos ställs. Patienten avlider. Det framkommer senare att modern dog i lungtuberkulos när patienten var barn.

Answer 64

Syftet med detta exempel är att visa två saker:

1. Även om det inte finns några tecken på att patienten har en latent tuberkulos kan de fortfarande ha det.
2. Det är viktigt att ta en ordentlig anamnes och verkligen fråga flera gånger om tuberkulos hos både patienten och närstående. Det kan nämligen vara så att patienten inte nämner någonting därför att tuberkulos är så stigmatiserat, vilket är vad man tror har hänt i fallet ovan.

Question 65

BCG-vaccination

Answer 65

BCG-vaccination (Bacille Calmette-Guérin) är en levande försvagad stam av M. bovis.

Vaccinationen orsakar en lindrig immunstimulerande infektion och ger bra skydd mot miliar-TB och TB-meningit. Det ger även ett skydd mot multiresistent tuberkulos. Det har främst en effekt hos barn under 5 år.

Det har en varierande skyddseffekt mot lungtuberkulos med allt från 0-80% Det finns alltså vissa studier som visar noll skyddseffekt mot lungtuberkulos medan andra studier visar på ett gott skydd. Effekten minskar med åldern och man har inte sett något bra skydd från upprepad vaccination.

Man har även sett att vaccinet är bäst på nordliga breddgrader och sämre runt ekvatorn där skyddet främst skulle behövas. Man tror att det kanske beror på att exponering för miljömykobakterier kan ge ett sorts skydd.

Varaktighet av skyddet säger man är 10-20 år men vissa vill antyda att det är mer långvarigt skydd än så, kanske 50 år.

Question 66

Vilka vaccineras?

Answer 66

I Sverige vaccinerade man alla barn fram till 1975 men det hade då blivit så ovanligt att det inte längre var värt att fortsätta vaccinera.

Idag vaccineras barn som tillhör en riskgrupp vid ca 6 månaders ålder. Vissa barn med hög risk för smitta vaccineras redan vid 6 veckors ålder därför att man inte kan vänta. Detta är inte ett biverkningsfritt vaccin och man vill därför inte ge det till annat än riskgrupper. Det är ett levande vaccin och man kan bli väldigt sjuk av det. Man ger därför inte vaccinationen för tidigt till barn (vid 6 veckor) såvida inte det finns väldigt hög risk. Vid födsel hos ett barn gör man PKU-test och testar då för en immunbrist som kan göra att man får adversa reaktioner vid BCG-vaccination. I och med att man screenar för denna immunbrist kanske den gränsen för BCG-vaccination sänks.

Vaccination till sjukvårdspersonal är borttagen.

Endast tuberkulinnegativa vaccineras (0 mm).

Har man en infektion av miljömykobakterier är det ett lika fullgott skydd som vaccination vilket bidrar till att gränsen för vaccination skall vara till just tuberkulinnegativa.

Question 67

Förebyggande åtgärder för att förhindra tuberkulos

Answer 67

Vad gäller personalsäkerhet är det en liten smittrisk vid vanlig omvårdnad av en tuberkulospatient. Det sker inte någon smitta via ytor eller föremål. För att hålla personal säker är det viktigt att diagnostisera snabbt för att kunna ge tidig behandling. Man kan även använda isoleringsrum, god ventilation och andningsskydd.

Högrisksituationer är:

• Ingrepp i luftvägar, bronkoskopi etc
• Obduktion

Question 68

När ska man tänka på tuberkulos?

Answer 68

Det är viktigt att tänka på tuberkulos som möjlig diagnos när man stöter på en patient med riskgruppstillhörighet och som samtidigt har symptom som tyder på tuberkulos.

Riskgruppstillhörighet:

• Immunsupprimerade
• Vistelse i TB-endemiska länder

Symptom:

• Långvarig hosta (>3 veckor)
• Oklar feber
• Nattliga svettningar
• Avmagring
• Körtlar på halsen
• Hemoptys
• Andra oklara fokalsymptom

Question 69

FALL 5:
25-årig man från Eritrea remitteras till infektionskliniken med 3 månaders anamnes på hosta, viktnedgång och feber framförallt på eftermiddagarna. De senaste dagarna högre feber. Trött och tagen. Hb 102, SR 53, CRP 250.

Hur vill du utreda patienten? Sätter du in någon behandling idag?

Answer 69

Utredning:

• Lungröntgen
• Sputum för odling, direktmikroskopi x 3 och PCR
  
  • –> Man odlar även för att kunna konstatera eller utesluta pneumoni.
• HIV-test, HBsAg (test för HBV): Man testar för HIV och hepatit B-virus därför att dessa innebär ökad risk för tuberkulos och man vill även behandla dessa med avseende på leverfunktionen, iallafall vad gäller HBV.
• Lab-prover/blodprover: Tas för att se om det rör sig om något annat.

QuantiFERON är främst för latent TB och kan till och med ge ett negativt svar vid aktiv TB.

Behandling:
Man bör sätta in behandling direkt mot pneumoni. Man bör dock inte sätta in tuberkulosbehandling innan provsvar.

Mannen sätts i fallet in på bensylpenicillin efter att man tagit blododling.

Tuberkulosutredning sker. PPD användes förr och kan fortfarande användas om man tror att det är väldigt osannolikt för tuberkulos. Blåsorna man får av PPD kan göra väldigt ont. Det används inte så mycket diagnostiskt idag.

Lungröntgen visar apikalt infiltrat men ingen kavern - det kan därmed vara tuberkulos men kan också vara pneumoni av annan genes.

Vad säger Hb 102, SR 53, CRP 250 om patientens tillstånd?
CRP är ofta snarare 50-100 vid tuberkulos men högre värde utesluter inte tuberkulos.
Vanligt med SR och Hb kring ovanstående värden
[..]

Du avstår från PPD och Quantiferon. PPD-reaktionen kan bli stor med blåsbildning och kan ge obehag för patienten vid aktiv sjukdom.

Direktmikroskopi visar sig vara positiv.

Här kan man antingen vänta på PCR (om man misstänker att mikroskopin egentligen visade atypiska miljömykobakterier) eller sätta in tuberkulosbehandling. Att vänta på odling görs dock sällan.

Man sätter in behandling därför att det finns så stor risk för aktiv sjukdom. 
Behandlingen är:
- Rifampicin
- Isoniazid
- Pyrazinamid
- Etambutol

Vad gör du mer?

• Smittskyddsanmälan
• Smittspårning