Antivirala läkemedel Flashcards
Målet och syftet m antiviral behandling?
Målet med behandlingarna är att hämma eller avstanna virusreplikationen. Syftet med behandlingen blir att bota de virala infektioner vi kan bota. För de patienter vi inte kan bota är syftet att ge läkemedel som gör så att patientens liv inte påverkas i större omfattning av sjukdomen.
Utmaningar i utvecklandet av antivirala lkm
Problemen med de antivirala preparat som har utvecklats i labb är att de ofta är för toxiska för intag. Det är svårt är att finna läkemedel som inte påverkar de humana cellerna.
Man vill dessutom undvika resistens vilket man ofta kringgår med kombinationsbehandling.
Ett annat problem är att läkemedel fungerar på aktivt replikerande virus men virus i latensfas är svåråtkomliga med antiviral behandling. Resistensutveckling kräver replikation och kan man hämma denna replikation är resistensrisken låg. Antivirala läkemedel är därför inte nödvändigtvis resistensdrivande.
Måltavlor
Alla virusinfektioner har en rad komplicerade steg som de kräver för sin överlevnad. Vi kan påverka dessa steg genom olika läkemedel.
Läkemedel finns riktade mot virusinfektioner från det att viruset binder in till cellen för att tas upp. Receptorhämmare är dock sällan särskilt effektiva och har ofta biverkningar men det finns receptorhämmare för HIV och HDV som blockerar receptorer för upptag.
När viruset väl tagit sig in i cellen finns en rad komplicerade processer som genomförs för att viruset ska överleva, här finns det en rad processer man kan angripa, likaså när viruset ska ut ur cellen.
Rent teoretiskt kan man angripa många olika steg i virusets livscykel men det blir också en fråga om vad man i läkemedelsutveckling vill lägga krut på, vad är mest effektivt och som kan uppnås utan massor av biverkningar.
Klassificering av antiviraler
Targeting viral funktion
- nukleic acid polymeras
- proteases
- integrases
- neuraminidases
Targeting cellular funktions that virus needs
Man undviker ofta att angripa cellulära mekanismer som virus kräver i deras infektion. Man riktar sig snarare in på virusets funktioner och då ofta på nukleinsyror. Detta har varit framgångsrikt då kroppens egna polymeraser är väldigt selektiva, medan RNA-virus har ett annat koncept då de lever på att ha en hög mutationsfrekvens. För virus är det acceptabelt att mutationerna leder till att 90% av virusen är defekta så länge 10% är bra och anpassningsbara. Detta koncept gäller främst RNA-virus.
För herpesvirus finns det 3 klasser av antivirala preparat. Vilka?
Nukleosidanaloger (guanosinanaloger)
- Aciklovir är det viktigaste. Det har ganska dålig absorption i tarmen och mycket åker ut med faeces. Man kan dock göra det till en esterform (Valaciklovir) som i kroppen omvandlas till aciklovir och därigenom ger en ökad tarmabsorption av läkemedlet.
- Penciklovir, famciklovir (Famvir)
- Ganciklovir, valgancilovir (Cymvene, Valcyt)
Pyrofosfatanaloger
- Foscarnet: Är ett svenskt läkemedel som utvecklades av Astra Zeneca. Har en del biverkningar som njurtoxicitet.
Acykliska nukleosidfosfonat-analoger
- Cidefovir
- (Adefovir)
Virus är slarviga och mindre noggranna och kommer därför acceptera nukleosidanaloger. Traditionellt har man använt guanosinanaloger men det har även börjat komma andra analoger.
Aciklovirs verkningsmekanism
Det finns två viktiga saker som gör aciklovir till ett så bra läkemedel:
1. Bara infekterade celler kan använda aciklovir. Aciklovir måste omvandlas till aciklovir-monofosfat (ACV-MP) för att mediera sin effekt. Det kan bara ske med herpesvirusets tymidinkinas. Icke-infekterade celler kommer alltså inte göra det eftersom detta första steg alltså bara kan ske i celler som är infekterade av herpesvirus.
- Bara herpesviruset använder aciklovir för att bygga DNA. I nästa steg omvandlas aciklovir-monofosfat till aciklovir-trifosfat (ACV-MP → ACV-TP) men denna gång sker det med cellens egna enzymer, det vill säga värdens enzym. Aciklovir-trifosfat används dock inte av humana polymeraser utan det är bara herpesvirusets DNA-polymeras som är “slarvigt” nog för att acceptera ACV-TP. Då byggs analogerna in i kedjan vilket leder till “chain termination” ⇒ viruset hämmas.
Aciklovir (ACV) är både effektivt och nästan helt atoxiskt och kan därför ges även till gravida. Denna smarta läkemedelsdesign ledde till ett Nobelpris 1988. Genom att det endast är infekterade celler som använder aciklovir som nukleosid så kan man förstå att det är bättre att ge läkemedlet en gång för mycket än en gång för lite vid en akut situation där man inte fått något diagnostiskt svar, exempelvis vid en herpesencefalit.
Foscarnets verkningsmekanism
Foscarnet verkar på ett helt annorlunda sätt. Foscarnet liknar pyrofosfat (PPi) och kommer därför selektivt inhibera bindningsstället för pyrofosfat som finns på herpesvirusets DNA-polymeras. På så sätt hämmas herpesvirusets replikation. Det finns därför ingen korsresistens mellan foscarnet och aciklovir.
Idag finns en hel del andra substanser man kan använda men Aciklovir är kanske det viktigaste.
Behandlingsalternativ: alla herpesvirus
Aciklovir Valaciklovir Penciklovir Famciklovir Ganciklovir Valganciklovir Foscarnet Cidofovir
Behandlingsalternativ: HSV-infektioner
Aciklovir har en väldigt låg absorption och måste därför ges 5 gånger per dag peroralt. Genom att ge estervarianten (valaciklovir) får man dock en mycket högre absorption och behöver då bara ge 2 gånger/dag.
Aciklovir (Zovirax, Geavir): Ges för suppression.
- 200 mg x5 po
- 400 mg x2 po
Valaciklovir (Valtrex)
- 500 mgx2 po kräm
Famciklovir (Foscarnet)
Ges bara vid resistens mot aciklovir (ACV).
- IV
Behandlingsalternativ VZV-infektioner:
För VZV kan man använda samma läkemedel som för HSV-infektioner men det kräver högre doser.
Aciklovir (Zovirax, Geavir):
- 800 mg x5 po
Valaciklovir (Valtrex)
- 1000 mg x 3 po
Famciklovir (Foscarnet)
- 250 mg x 3 po
Kliniska effekter av aciklovirbehandling vid HSV-infektion
HSV-1 encefalit - mortaliteten har sänkts från 80% till 21%.
- -> De 20% som förr inte dog fick även då allvarliga konsekvenser.
- -> Man diagnostiserade genom att borra in i huvudet och ta en biopsi.
- -> HSV-1-encefalit var innan aciklovir en dödlig sjukdom då i princip alla har latent HSV-1 liggande i ganglion.
- -> Misstänker man herpesencefalit kommer behandling sättas in direkt då behandling i princip är atoxisk och följderna av att missa behandling är allvarliga. Sätt därför aldrig ut aciklovir innan dess att PCR (eller annan diagnostik) ankommit. Framförallt vid encefaliter kan virusnivåerna i likvor vara så låga att de ligger under gränsen för detektion. Man ska därför fortsätta med behandlingen och ta ett till prov.
Primärinfektion med herpesvirus - man har halverat tid till utläkning från 11 → 5,5 dagar.
Rekurrenta infektioner - man har här förkortat utläkningstiden från 7 → 5 dagar.
Suppressionsbehandling - enstaka recidiv under behandling. Man har då gått från 12 till < 1 recidiv/år.
Resistens hos herpesvirus mot nukleosidanaloger
Det som är bra med aciklovir är att det hos immunkompetenta individer sker väldigt lite resistensutveckling. Detta beror på att det är två saker som fungerar, dels Aciklovir och dels ett fungerande immunförsvaret som riktas mot viruset.
Det är emellertid relativt hög frekvens av resistenta infektioner hos immundefekta såsom cancerpatienter, AIDS-patienter, hjärt- och lungtransplanterade.
- Immunkompetenta: 0,1-0,6% resistensutveckling
- Immundefekta (cancer, AIDS, hjärt- eller lungtransplanterad): 4,3-29% resistensutveckling
Hur blir herpesviruset resistent mot aciklovir
Det sättet som herpesviruset oftast muterar för att bli resistent mot aciklovir är genom att vara tymidinkinasnegativa - virusen saknar med andra ord tymidinkinas (vilket var enzymet som krävdes för att omvandla ACV till ACV-MP som sedan omvandlas till ACV-TP av värdcellens enzym och där ACV-TP är det som används som nukleosidanalog och ger en chain-termination). Det är dock en nackdel för virusen därför att virusen blir mycket sämre som virus där de sprids mycket sämre och är mycket mindre virulenta. Saknar man dock ett adekvat immunförsvar så kan viruset spridas ändå inom värden men det blir svårare för viruset att sprida sig till andra patienter på grund av deras nedsatta virulens.
Är resistens permanent?
Resistens är inte permanent. Det kan vara lite svårt att förstå. Det beror på att virusen som ligger i ganglierna är ursprungsvirusen man utsattes för som barn och som reaktiveras - just dessa virus är ofta känsligare. Bara för att man haft resistens vid ett skov betyder inte det att virusen kommer vara resistenta nästa gång utan det kan vara det känsliga viruset som reaktiverats. Resistenta infektioner kan behandlas med Foscarnet eller Cidofovir.
Uppbyggnad av influensavirus
Influensa fungerar på ett helt annat sätt än HSV. På höljet finns två olika ytprotein. Den ena är hemagglutinin (15 subtyper hos fågel, 3 hos människa) som binder till sialinsyra på celler. Det andra proteinet är neuraminidas (9 subtyper hos fågel, 2 hos människa). Hos människor finns bara 2/9 subtyper av neuraminidas som kan infektera människor - de andra subtyperna är fågelinfluensor och brukar inte få stor spridning.
Hemagglutinin och neuraminidas har motsatta effekter. Hemagglutinin binder till sialinsyra och binder in väldigt hårt. Efter bindning så tar sig viruset in i cellen och börjar replikera sig. Vid frisättning av virus från cellen blir det dock ett problem då viruset som ska frisättas fastnar på sialinsyran med sitt hemagglutinin. Bindningen är så stark så det krävs en “viral sax” för att viruspartiklar ska frisättas - det är neuraminidas som klyver bindningen mellan hemagglutinin och sialinsyra. Således, utan fungerande neuraminidas får man alltså ingen frisättning av viruspartiklar från influensainfekterade celler.
Man har gjort analoger som ser ut ungefär som sialinsyra. De binder då in i fickan på neuraminidaset och hämmar den vilket medför att “klippningen” inte kan utföras. Då fastnar influensaviruset på utsidan av cellerna och kommer inte loss.
Läkemedel mot influensa?
- Oseltamivir (Tamiflu®) - peroralt
- Zanamivir (Relenza) - inhalation
- Detta var det första läkemedlet som kom.
- Det kan i sällsynta fall ge upphov till skov hos astmatiker.
- Peramivir
- Baloxavir marboxil (Xofluza)
Tamiflu kortar ner sjukdomsförloppet vid influensa i jämförelse med placebo. Det som har gjort användningen av det något begränsad är att Tamiflu måste sättas in i tid. Problemet är att de flesta patienter som tror att de har influensa måste gå igenom hela vårdprocessen innan de diagnostiseras och får svaret bekräftat och då har det redan gått så lång tid att läkemedelsanvändning knappt gör att patienten tillfrisknar snabbare. Tamiflu är en neuramidinashämmare, som alltså hämmar klyvningen av hemagglutinin-sialinsyra-bindningen och därigenom frigörelsen av viruspartiklar.
Man har idag börjat med snabbtester i form av point-of-care med PCR för RSV, influensa och calicivirus ⇒ virusen kan identifieras på en halvtimme. Först då kommer Tamiflu kunna användas ordentligt.
Många infektionsläkare är inne på Strama-tänket, att förhindra antibiotikaresistens. Tänket kring antibiotika påverkar tänket kring antiviraler på ett dåligt sätt eftersom att det är olika läkemedelsgrupper med olika förutsättningar. Ger man Tamiflu till patienter utan influensa händer ingenting - det är bara en sialinsyraanalog och resistenta virus utvecklas därför inte från det. Man får alltså inte “off target killing” som man får med antibiotika. Det är därför smart att ge Tamiflu till nära anhöriga eller till en influensapatient profylaktiskt för att förhindra att den anhöriga får influensa alls. Detta gäller särskilt om det är ett äldre par. Då kan den ena personen ta hand om den andra personen utan att själv bli sjuk. Sätter man inte in behandling på anhörig finns större risk för spridning av influensan. Sätter man in behandlingen i tid får man en stor förbättring på kort tid.
Resistensutveckling mot influensavirusbehandling
Det var ett år som man sa att en stam av influensavirus cirkulerade med nedsatt känslighet för Tamiflu. Det kan bero på att den bindande fickan hos neuraminidaset var mindre. Resistens är dock generellt sett inget problem.
