Van laboratoriumonderzoek naar medicijn/ Evidence based medicine Flashcards
Twee voorwaarden voor geneesmiddelenonderzoek?
Farmacologische eigenschappen en het organisatorische deel (samenwerking tussen industrie en kliniek).
Farmacologische voorwaarden en farmacodynamiek?
De farmacologische voorwaarden zijn werking tegenover bijwerking en toediening tegenover dosering.
Bij de farmacodynamiek gaat het erom of er een stof ontwikkelt wordt die genoeg specificiteit heeft.
Het gaat om de interactie van het geneesmiddel met het lichaam.
De specificiteit voor bindingsplaats is zeldzaam en er is voldoende therapeutische bandbreedte nodig.
Type bindingsplaatsen bij farmacodynamiek?
Oncologische medicatie werkt op enzymen en receptoren, met name op tyrosine kinases. Deze hebben namelijk een rol bij celgroei wat geremd dient te worden in de oncologie.
Ook het cytoskelet speelt een rol bij tumorgroei. Het cytoskelet helpt namelijk bij de deling van de cellen. De structuur van het cytoskelet zorgt ervoor dat DNA van elkaar wordt gescheiden bij mitose en door cellen uit elkaar te halen.
Ook DNA/ RNA speelt een rol bij de tumorgroei. Een aantal stoffen kunnen aan DNA/ RNA binden om eiwitaanmaak/ celdeling te remmen. Dit houdt echter ook de celdeling in normale cellen tegen, waardoor er veel bijwerkingen kunnen ontstaan.
Wellicht zijn de klassieke targets wat specifieker en hebben ze minder bijwerkingen.
Type chemische identiteit van geneesmiddelen?
Klassiek: small molecules: goede opname (oraal), wisselende specificiteit, lange halfwaardetijd
RNA: vaccins, ASO’s: slechte opname(IV), hoge specificiteit
Antibodies: Matige opname (SC, IV), hoge specificteit
Voorbeelden van verschillende aangrijpingspunten in de oncologie?
Receptoren:
oHormonen: medroxyprogesteron
oTyrosine kinase receptor antagonisten: sunitinib
Enzymen: topoisomerase remmers (topotecan), BCR-ABL kinase inhibitor (Imatinib [Gilve/ Gleevec])
Cytoskelet: paclitaxel (taxol)
DNA: cisplatine
Farmacokinetiek?
Farmacokinetiek bestudeert wat het lichaam doet met het farmacon. Hoe wordt het bijvoorbeeld in het lichaam opgenomen?
Het gaat hierbij om de dosering en toediening.
Hierbij is de vraag of er een klinisch toepasbare dosering kan worden ontwikkeld.
Wat betreft de farmacologische eigenschappen wordt er rekening gehouden met de opname, biologische beschikbaarheid en de lengte van de halfwaardetijd.
De biologische beschikbaarheid slaat op de absorptie van het medicijn in de spijsvertering of de binding met albumine.
De halfwaardetijd is de tijd waarin de helft van het medicijn uit het lichaam verdwijnt. Hierbij doel je op een halve dag.
Organisatorisch moet er een goede samenwerking zijn tussen de kliniek en de industrie, echter zijn de motieven wel verschillend. Wat zijn deze?
Voor de kliniek staat de patiënt centraal en voor de industrie gaat het om winst.
Om de 17 jaar moet er een nieuw medicijn worden ontwikkeld voor een ziekte, dit heeft te maken met het patent. De industrie heeft dus biochemische expertise en richt zich op de financiën en de markt (patent, opbrengst, marktpositie).
De universiteit/ kliniek focust zich op de volksgezondheid en heeft klinische expertise.
Volgorde voor het vinden van een nieuw medicijn?
Therapeutische concept –> target selection –> target validation –> lead finding –> lead optimization –> preclinical development –> clinical development –> regulatory approval –> product
Therapeutische concept?
Op wat voor ziekt moet men zich richten? Een voorbeeld van een geneesmiddel dat zo ontdekt is, is Imatinib (gleevec) tegen chronische myeloide leukemie.
Target selection?
Wat zijn de ziekteveroorzakers?
Dit wordt meestal gedaan door proeven met celkweken of tumorcel isolatie.
De bindingsplaatsen worden ook geïdentificeerd indien deze onbekend zijn.
In de oncologie gaat het om bindingsplaatsen die celgroei induceren.
Het target sluit het liefst aan bij een bindingsplaats van de small molecules.
Target validation?
Er wordt gekeken of het gen wel de verwachte ziekte/ verandering veroorzaakt.
Dit is cruciaal voor de uiteindelijke effectiviteit van het geneesmiddel.
Validatie kan plaatsvinden middels een moduleer gen in cel of dier, dit kan via transgene of knock-out cellen en dieren.
Lead founding?
Als een target is gevalideerd, kan begonnen worden met de 10^5 en 10^6 small molecules uit de library. Deze kunnen worden getest op het genproduct.
Een uitzondering op de library van small molecules is het gebruik van antibodies als geneesmiddel.
Voordelen zijn dat antibodies zeer specifiek zijn en een hoge bindingsaffiniteit hebben. Er is minder kans op bijwerkingen en er zijn sterk groeiende mogelijkheden.
Nadelen zijn dat het oraal slecht of niet beschikbaar is en dat de immuunreactie de efficiëntie dempt.
Lead finding duurt 4 a 5 jaar
Uitzondering op werken met small molecules?
antibodies/ siRNA als geneesmiddel
\+ zeer specifiek
\+ minder kans op bijwerkingen
\+ sterk groeiende mogelijkheden
- Oraal slecht of niet beschikbaar
- Sommige Ab’s: immuunreactie dempt efficiëntieLead optimalization?
Optimalisatie van het lead compound wordt gedaan middels chemische modificatie.
Daarna moet het worden getest middels HTS (high throughput screening). Hierbij kijkt een robot welke van de honderdduizend stofjes effect hebben op de celgroei, de robot is jaren bezig. Van miljoenen kandidaten wordt er gereduceerd naar een tot drie optimale kandidaten.
De lead compound moet goede farmacologische eigenschappen hebben. Dit wordt bekeken met in vitro bindingsstudies met enzymactiviteit assays.
Ook is er een celkweek model die de celfunctie of fenotype meet. Hierbij wordt ook naar andere kinases gekeken.
Preklinische fase?
Dit duurt 4 a 5 jaar. Hier wordt gekeken of de drug ook in vivo werkzaam is. Dit wordt gedaan met een diermodel en de farmacokinetiek speelt een grote rol, het gaat om de toediening.
Dit is ook de fase waar de industrie vaak over gaat naar de kliniek, omdat de industrie liever geen proefdier studies wil doen.
Er wordt gekeken of een goede therapeutische bandbreedte kan worden bereikt met een realistische dosis voor verdere klinische tests.
