Het gebruik van viro-immunotherapie voor behandeling van pancreas tumoren Flashcards
Incidentie en overleving pancreascarcinoom?
De incidentie van het pancreascarcinoom is 3.000-3.750 per jaar.
Jaarlijks overlijden er 2.800 aan pancreascarcinoom (8 per dag).
De mortaliteit is bijna gelijk aan incidentie.
De lange termijn overleving is <10%. De totale overleving is gemiddeld 70 dagen. De 5-jaars overleving is 2-5%.
Newcastle Disease Virus heeft bij patiënten aangetoond dat de kanker (tijdelijk) stabiel kan blijven.
15-20% komt in aanmerking voor operatie. Er is weinig effect door palliatieve chemotherapie.
Wat is een virus?
Er circuleren duizenden virussen om ons heen. Een virus is een bolletje eiwit met daarin genetisch materiaal. Maar een klein percentage veroorzaakt een ziekte.
Normale cellen hebben een antivirale afweer die voorkomt dat het virus vermeerdert. Tumorcellen hebben echter geen antivirale afweer.
Wat is een oncololytisch virus?
Cirus dat specifiek tumor cellen lyseert en anti-tumor immuniteit opwekt
- Natuurlijk voorkomend of genetisch gemodificeerd
- Specifieke targeted van kanker cellen
Een virus wordt geïnjecteerd waarbij normale cellen niet worden geïnfecteerd, omdat ze een goede afweer hebben. Tumorcellen hebben geen afweer en worden wel geïnjecteerd. De tumorcel gaat kapot waardoor tumorantigenen vrijkomen.
Hierdoor wordt het eigen immuunsysteem geactiveerd en wordt de tumor opgeruimd.
Een virus heeft dus twee effecten, een oncolytisch effect en het opwekken antitumorale respons door immuunsysteem.
Belangrijk is dat de middelen de patiënt niet ziek maken en zich niet inbouwen in het genoom.
Wat zijn natuurlijk voorkomende oncolytische virussen?
Paramyxovirussen (NDV, mazelen) Influenzavirus Reovirus Vesicular stomatitis virus (VSV) Vaccinia virus Myxoma virus Parvovirus
Wat zijn genetisch gemodificeerde oncolytischevirussen?
Herpesvirus Adenovirus Influenzavirus Paramyxovirussen (NDV, mazelen) Alfavirus Coxsackie virus Picornavirus
Waar wordt bij onderzoek naar veiligheid en effectiviteit van oncolytische tumoren op gelet?
Attenuatie= minder bijwerkingen. Daarom wil men geattenueerde stammen die minder patholoog zijn voor de patiënt (vaccin stammen). Virussen die gevoelig zijn voor type I-interferon hebben een slechtere replicatie in normale cellijnen en kunnen ook worden gebruikt. Verder kunnen virussen met andere ‘host range’ zoals animale virussen worden gebruikt die geen ziekte veroorzaken in de mens.
Virulentie versterken voor hogere effectiviteit. Een hogere virulentie betekent meer tumorregressie of het virus ongevoelig voor het human immune respons maken.
Arming is voor hogere effectiviteit en veiligheid. Dit kan door het inbouwen van immuun modulatoire genen: IL-2, interferon of checkpoint inhibitors. Ook kunnen ‘cancer markers’ worden ingebouwd als specifiek target voor tumoren.
Newcastle disease virus (NDV)?
Het Newcastle disease virus (NDV) veroorzaakt ‘pseudovogelpest’ in gevogelte (niet in de mens).
Het is een single stranded RNA-virus en bindt aan ‘sialic acid’ residuen.
Het virus stimuleert celdood van geïnfecteerde cellen.
De NDV-stammen variëren in virulentie (laag, middel of hoog), dus hoe ziekmakend het is. In stallen, waar hoog virulente stammen worden aangetroffen is een verplichte ruiming (alle dieren in de stal worden geëlimineerd).
Het bijzondere aan NDV is dat het fataal is voor vogels, maar veroorzaakt geen ernstige ziekte in de mens. De specificiteit is gebaseerd op verschillen in immuniteit tussen gezonde cellen en kankercellen (kankercellen hebben namelijk geen afweer).
Voor en nadelen voor oncolytische virussen bij solide tumoren?
Het voordeel is dat het veilig is voor de mens (animale ziekte). Daarnaast is het genetisch modificeerbaar en is de effectiviteit bewezen middels verschillende klinische trials (met vaccin stammen).
Het nadeel is dat het tot nu toe een te lage effectiviteit geeft en dat het virus mogelijk niet veilig is voor de omgeving (met name pluimvee).
Middelen om via genetische manipulatie de werking op verschillende pancreastumoren te verhogen?
Hypothese: hogere virulentie geeft een hoger oncolytisch effect. Dit kan door de knip-site in fusie eiwitten te veranderen. Hierdoor kunnen meer proteases het ‘bruggetje knippen’ om de cel binnen te komen. Zo ontstaat er echter ook een verhoogd veiligheidsrisico.
Verhogen anti-tumor immuunrespons door het inbouwen van immuun modulerende genen in het genoom van het virus.
Onderzoek in immuuncompetente muizen?
Het virulente virus blijkt als enige een duidelijk effect te geven op de tumorstatus.
Er wordt met KPC-muizen (maken van nature pancreas tumoren) gekeken naar de tumorvorming.
Het is echter lastig om deze muizen in onderzoek verband geschikt te krijgen. Er bestaan ethische bezwaren tegen deze experimenten.
Daarom heeft men cellen van de tumoren gekloond (=MPACs) waarna deze geïmplanteerd kunnen worden in de ‘littermates; KPC-muizen.
