Receptorfarmakologi Flashcards
Den vanligaste måltavlan för läkemedel är ..
proteiner
Ge exempel på olika proteiner som kan vara måltavla för läkemedel
- Enzymer: olika läkemedel kan stimulera/hämma vissa enzymer. Exempel: hämning av enzym som bryter ner serotonin i hjärnan.
- Transportörer: påverka plasmamembranets permeabilitet genom att påverka olika transportörer
- Spänningskänsliga jonkanaler: kan t.ex hämma Na+-kanaler och hämma på sätt aktionpotential.
- Receptorer: olika typer av receptorer
Ge exmepel på läkemedel vars måltavla inte är proteiner
- Cytostatika
- Röntgenkontrastmedel
- Magsårsläkemedel som höjer pH
Vilka huvudtyper av receptorer har vi kroppen
- Cellmembranbundna receptorer:
1. Jonkopplade receptorer
2. G-proteinkopplade receptorer
3. Kinaskopplade receptorer - Intracellulära receptorer: kärnreceptorer
Vad karakteriserar en receptor?
- Massverkans lag
- Hög grad av specificitet
- Receptorpopulation är mättningsbar
- Fysiologiskt svar
Vad menas med massverkans lag? Vilka faktorer påverkar den?
Bindningen mellan ligand och receptor är reversibel och beror på L affinitet att binda till receptorn och koncentrationen av L
L + R ↔ LR
Disassociationskonstant Kd
Ett mått på affinitetsbindning som ges av kvoten K2/K1 där:
K2: reaktionshastighet till vänster
K1: reaktionshastigheten till höger
Vilken relation har Kd till affinitet och dos?
Lägre Kd → högre affinitet → lägre dos
Högre Kd → lägre affinitet → högre dos
Vad menas med hög grad av specificitet hos receptorer?
Kemisk specificitet: ligandens kemiska struktur påverkar affiniteten och bindningen.
Biologisk specificitet: får olika effekter i olika organ/vävnader
Vad menas med att receptorer är mättningbara?
- Det finns ett visst antal receptorer och vid en viss ligandkoncentration så har alla receptorer bundit till ligander.
- Bmax anger bindningskapacitet för en receptorpopulation
Dos-responskurva
En logaritmisk kurva med sigmoidal utseende där man mäter olika effekter på y-axeln (t.ex hjärtfrevens) och dos på x-axeln.
Maximalt fysiologisk respons fås vid Emax.
Vad är radioligandbindning för något?
En metod som används inom forskning för att studera interaktion mellan ligand och receptor. Man använder en radioaktivmärkt ligand och receptorer från olika källor och studera reaktionen i en kontrollerad miljö.
Vad är displacement försök för något?
Ett tillägg på radioligandbindning där man lägger omärkt ligand som får tävla med isotopmärkta liganden ……
Vad innebär Emax? Hur skiljer sig Emax från en dos-respons-kurva och en mättnadskurva?
Emax = den maximala respons en ligand kan generera. Värdet kan variera mellan olika substanser.
OBS! det finns en överskott av receptorer så att Emax kan nås redan när ca 20% av receptorpopulationen är mättade.
Vilka liganders interkationer finns det?
- Agonister
- Antagonister
- Partiell agonist
- Invers agonist
Förklara vad en agonist är.
- Det är en substans/läkemedel binder receptor → aktiverar den genom inducerar konformationsändring
→ fysiologisk svar - olika agonister med samma grund verkan → kan binda samma ställe → kan koppla receptor till olika effektorsystem
Förklara vad en antagonist är.
- Det är ligand som binder till receptor→ förhindrar aktiveringen → ingen effekt
- Antagonister kan vara reversibla kompetetiva eller irreversibla kompetetiva.
- Alla läkemedel som är antagonister är reversibla kompetitiva
Vilken effekt har en antagonist på Emax och Kd?
Emax förblir densamma, det tar bara större doser för att nå den.
Kd ökar vilket betyder att potens minskar
Förklara vad en partiell agonist är
- Det är en agonist som kan aktivera receptor men inte utlösa ett fullt svar, den kan alltså aldrig ge maximalt svar oavsett dos.
- kan ge mindre biverkningar
- fungerar som en stabiliserare, då den har en agnostisk effekt i frånvaro av fulla agonister och en antagonistisk effekt i närvaro av fulla agonister.
Förklara vad en invers agonist är
- har en tvärtom effekt jmf agonist som verkar på samma recptor
- deaktiverar receptor-effectorsystem
Två agonister binder till samma receptor men har olika potens, vilka konsekvenser får detta när det gäller dosen?
- Olika agonister som binder samma receptor kan ha olika potens.
Exempel:
En agonist B har lägre potens än agonist A och därför krävs det en högre dos av agonist B för att kunna nå Emax
Hur kan man mäta potens?
- Man kan se mått på potens om man kollar på halva maxvärden ( halva Emax) → anges därför ED50 & EC50
- Ju lägre ED50 eller EC50 desto högre potens
Vilken relation råder mellan potens och affinitet?
Potens korrelerar ofta med affinitet
Ju högre affinitet ett läkemedel har desto mer potent är det.
Vad är skillnaden mellan potens och efficacy?
- Efficacy: förmågan hos en ligand att generera ett fysiologiskt svar genom att binda till sin målreceptor
- Potens: är ett mått på en substans tillslagskraft
Vad betyder intrinsic efficacy? Hur påverkar den efficacy?
Inneboende efficacy, en konstant faktor som handlar om en agonists molekylära struktur & hur väl den
kan inducera respons i dess receptor.
Ju större intrinsic efficacy ett läkemedel har desto högre efficacy har den.
Efficacy ges av
Antal receptorer x intrinsic efficacy
Hur skiljer sig efficacy mellan en agonist och partiell agonist som binder till samma receptor?
- En partiell agonist ( D i grafen) har alltid lägre efficacy p.g.a lägre intrinsic efficacy och är oberoende av dosen ( ger inte högre effekt om man skulle öka dosen) → kan inte generera maximalt svar
- En full agonist (C i grafen) har en högre intrinsic efficacy och därmed högre efficacy → kan generera ett maximalt svar
Hur är jonkopplad (jonotropisk) receptor uppbyggd?
Den är en stor proteinkomplex som består av 4-5 subenheter med 4 transmembrana delar varsin. Den bildar en kanal där molekyler får passera.
Den har också en ligand bindingsite.
En ligand binder in → konformationsförändring → kanalen öppnas
- snabb signalöverföring- millisekunder
Ge exempel på läkemedel som verkar på jonkanal-kopplade receptorer
- Muskelrelaxantia – antagonister på nACh-receptorn
- Ångestdämpande, muskelavslappnande, sömngivande, antiepileptika – allosteriska modulatorer
- bensodiazepiner på GABAa-receptorn
- Hallucinogena droger som fencyklidin - antagonister på NMDA-receptorn
- Antiemetika är antagonister på 5-HT3-receptorn
- Ketamin är ett narkotikaklassat narkosmedel – icke kompetetiv antagonist (negativ allosterisk modulatorr) på NMDA-receptor m fl farmakodynamiska effekter som ger akut antidepressiv effekt
Hur är G-proteinkopplad (metabotrofisk) receptor uppbyggd?
Den är ett stort protein som består av 7 transmembrana delar och kopplar till olika typer av G-protein som styr olika effektorsystem (adenylat cyclase, fosfolipas C, jonkanaler mm).
En ligand binder in → konformationsförändring → sekundära budbärare kan binda in → singalkaskad som leder till olika effekter
- långsammare än jonkanal kopplade- sekundsnabba
Ge exempel på läkemedel som verkar på G-proteinkopplade receptorer
- Medel vid Parkinsons sjukdom- agonister på D2-receptorer
- Medel vid psykossjukdomar- antagonister på D2 receptorer
- Medel vid rörelsesjuka - antagonister muskarina kolinerga receptorer.
- Medel vid astma- agonist på beta2-receptorer
Hur är tyrosinkinas kopplade receptor uppbyggd?
-De är membranbundna och består av 1 transmembran del.
- är receptorer för cytokiner, tillväxtfaktorer och hormoner
En ligand binder in → sker dimerisering → autofosorylering på tyrosin → bildas bindningställe för SH2-domänprotiener ( kinaser) → blir fosforylerade → kaskad initieras → leder till aktivering av intracellulära signalkedjor.
- långsamma- minuter till timmar
Ge exempel på läkemedel som verkar på receptorer tyrosinkinas kopplade receptorer
- Medel vid olika typer av tumörsjukdomar, tex monoklonala antikroppar
- insulin vid diabetes sjukdomarna
Intracellulära receptorer
- finns intracellulärt bundna till kärnmembranet och undergrupper finns på olika ställen
- kräver fettlösliga ligander ( för att passera cellmembranet)
- reglerar genexpression
- Långsam men långvarig effekt
Inbindning av ligand → dimerisering av receptor → fungerar som transkriptionsfaktor → går in i kärnan → binder DNA → hämmar/ökar genuttryck
Ge exempel på läkemedel som verkar på intracellulära receptorer
- Vid bröstcancer - antagonister på östrogenreceptor
- Vid prostatacancer - antagonist på testostronreceptor
- Vid vitamin D-brist
Vad innebär receptorkänslighet?
När vi behandlar med receptor aktiva läkemedel påverkas befintliga receptor system → leder till rubbning i homeostas och receptor populationen egenskaper förändras tex receptoraktivitet och interaktion
Vilka faktorer påverkar receptorkänslighet?
- förändring av antal receptorer
- inducering av konformationsändring i receptorprotienet
- fosforyleringar av receptorer tex jon-kanal och G-protein
- aktivering av inhibitoriska proteiner (kan förhindra koppling till G-protein el försvåra öppnandet av jonkanal)
- förändring bortom receptorn tex enzyminduktion
- andra typer av adaptationer
Vad blir den farmakologiska effekten av receptorkänslighet förändringar?
- Uppregelring ( sensitisering):
- ökad potens för fulla agonister
- ökad efficacy för partiella agonister - Nedregelring ( desensitising) :
- minskad potens för fulla agonister
- minskad efficacy för partiella agonister
Vad kan man utläsa från Scatchardplot?
- Man kan utläsa affinitet och antal bindningsställen av en receptor för en ligand
