Parkinson & Huntington farmaka

Question 1

Parkinsons sjukdom

Answer 1

• Näst vanligaste neurodegenerativa hjärnsjukdomen (Alzheimers vanligast) , som fr.a. drabbar personer mellan 40-70 år.
• Prevalens c:a 1 % för 60 år och över. Livsrisk 1/50. Lite högre risk för män.
• De flesta fall sporadiska. Ingen klar hereditet eller familjär anhopning i de flesta fall (finns dock vissa familjer beskrivna - högst 1 % av alla).
• Den finns i hela världen och beror inte på vart man befinner sig.

Question 2

Kardinalsymptom vid Parkinson sjukdom

Answer 2

1. Tremor (vilotremor ofta första symtom).
   Långsamma större darrningar när man håller handen still.
2. Rigiditet (ökad muskeltonus vid passiva rörelser).
   Stelhet i muskulaturen, man ser ett segt motstånd när armen sträcks.
3. Hypokinesi-bradykinesi (mest handikappande)
   - långsamma rörelser, minskad spontanrörliget, minskat ansiktsmimik, går stelt-långsamt-dåliga medrörelser.
   Kommer successivt och blir allt värre, alltså en långsam kontinuerlig försämring
   - Det kan vara t.ex svårt att räcka handen till en kopp, patienter går med långsamma trippande steg, utslätad mimik.
   - Sista året blir patienter ofta sängliggande
4. Balansstörningar: de har lättare att falla omkull, lättare.

• Dessutom ibland demens och depression.
  Demens är dock inte i samma allvarlighetsgrad som demenssjukdomar men förekommer i 30-40% av fallen.

Question 3

Patofysiologi för Parkinson sjukdom

Answer 3

• Degeneration av dopamininnehållande neuron i fr.a substantia nigra. Symtom då c:a 70% har degenererat.
• Denna degeneration orsakas av felveckade proteinerrester, alpha-synuclein som ansamlas intracellulärt och bildar de karaktäristiska Lewykroppar i döende dopaminerga neuron nervterminaler men också i myenteriska plexa i magtarmkanalen (kan ses innan man kan se dem i hjärnan) och i luktloben.

Question 4

Farmakologisk behandling av Parkinsons sjukdom

Answer 4

1. Huvudläkemedel:
   - L-DOPA + perifert dekarboxylashämmare
   - DA-receptoragonister
2. Kombinationsmedel: läggs till L-DOPA
   - MAO-B-hämmare
   - COMT-hämmare
3. Antikolinergika (används sällan)
4. Deep brain stimulation (DBS)

Question 5

L-DOPA

Answer 5

• En försubstans för DA
• Förstahandsmedel med bäst effekt
• Verkningsmekanism: L-DOPA (en aminosyra) dekarboxyleras i hjärnan till DA och stimulerar DA receptorer i striatum, viktigast anses D2 vara men även D1. Påverkar GABAerga outputneuron.
• Kombineras alltid med en perifer dekarboxylashämmare.

Question 6

Dopaminsyntes

Answer 6

Tyrosin → L-DOPA → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin

Question 7

Varför kombineras L-DOPA med perifer dekarboxylashämmare?

Answer 7

Utan perifer dekarboxylashämmare kommer 90% av L-DOPA att dekarboxyleras innan den når hjärnan vilket leder till att DA, NA och adrenalin nivåer kommer att stiga & vi får ingen effekt i hjärnan.

Question 8

Vilka effekter får L-DOPA + perifer dekarboxylashämmare jämfört med enbart L-DOPA?

Answer 8

1. Större effekt i hjärnan vid mindre konc.
2. längre effekt
3. mindre biverkningar

Question 9

Biverkningar för L-DOPA

Answer 9

• Perifera biverkningar; hypotension eller (hypertension), hjärtarytmier, angina pectoris (hjärtkramp), illamående-kräkningar (stimul. av chemotriggerzonen (area postrema) som funktionellt ligger utanför blod- hjärnbarriären. Minskar påtagligt vid tillägg av perifera dekarboxylashämmare.)
• Centrala biverkningar: Hyperkinesier, hallucinationer, konfusion, paranoida vanföreställningar (psykotiska påslag).
• Efter lång tids behandling (några år -10 år) ojämn terapieffekt med svängningar on-off (off = total hypokinesi och on =dyskinesi och hyperkinesi), kortare verkningsduration m.m.

Question 10

Läkemedel med L-DOPA som aktiv substans

Answer 10

• L-DOPA + perifer dekarboxylashämmare: Sinemet®, Madopark®, Levocar®,Flexilev®.
• Komb. med COMT-hämmare: Stalevo®, Sastravi®, Lecigan®, Dazonay®.
• Gel för tillförsel till duodenum med pump, Duodopa®

Question 11

DA-receptoragonister

Answer 11

• Agonister för DA receptorer
• Lite sämre effekt kliniskt än L-DOPA.
• Verkningsmekanism: Stimulerar postsynaptiska DA-receptorerna i striatum, fr. allt D2 receptoragonism.
• Kan ges peroralt, som plåster, parenteral vid svår off.

Question 12

Ytterligare biverkningar för DA-receptoragonister (förutom L-DOPAs biverkningar)

Answer 12

somnolens (plötsligt trötthet), spelberoende.

Question 13

MAO-B hämmare

Answer 13

• ger liten effekt
• förlänger och förstärker durationen av given dos av L-DOPA i senare stadier
• Verkningsmekanism: hämmar nedbrytning av DA i striatum.

Question 14

Biverkningar för MAO-B hämmare

Answer 14

liknande L-DOPA och DA-agonister, men ej så frekventa och påtagliga

Question 15

COMT-hämmare

Answer 15

• förstärker och förlänger effekten av L-DOPA
• ger ingen effekt i sig utan kombineras med L-DOPA
• Verkningsmekanism: verkar fr.a i periferin då den minskar omvandlingen av L-DOPA till 3-O-methyl-DOPA prefiert och I CNS

Question 16

Antikolinergika

Answer 16

• medel som sällan används
• har sämre effekt än andra medel
• bäst effekt mot rigiditet och mot parkinsonbiv och neuroleptikabiverkningar
• Verkningsmekanism : muskarina acetylkolinreceptorer-antagonister påverkar neurotransmission i striatum, där det finns kolinerga interneuron

Question 17

biverkningar för antikolinergika

Answer 17

• Klassiska antikolinerga : muntorrhet, svårt att läsa på nära håll och svårt att tömma urinblåsa.
• Kan också ge konfusion ( förvirring) särskild för äldre

Question 18

Deep Brain stimulation

Answer 18

• Neurokirurgi
• används vid besvärlig on-off
• man opererar in elektroder i nucleus subthalamicus som är kärnan i substantia nigra. Ger jämn effekt men L-DOPA kan behövas ge ändå

Question 19

Vilken risk/biverkningar finns det vid behandling av DBS

Answer 19

• risk för depression och mani

Question 20

Huntingtons sjukdom (chorea)

Answer 20

• sällsynt
• 99% familjär- autosomal dominant ärftlighet
• Sjukdomen progredierar kontinuerligt- man blir sämre och sämre

Question 21

Symptom vid Huntingtons sjukdom

Answer 21

Motorisk:
-chorea: ökad aktivitet, stereotypa slängiga rörelser utan ordning, bisarra ansiktes och tungrörelser
Psykiska
- negtiva, lättirritabla och psykos
Demens

Question 22

Patologi för Huntingtons sjukdom

Answer 22

• över 40 repeterande sekvenser av trinukleotidsekevensen CAG ( kodar för glutamin) i proteinet Huntingtin
• man säger att den är en polyglutaminsjukdom, ju flera repeterande sekvenser av glutamin desto tidigare kommer symptomen
• I hjärnan sker degeneration av många neurontyper, men fr. allt GABAerga i striatum, men även neuron i cortex
• Protienlagringssjukdom, proteinet Huntington kan inte brytas ner

Question 23

Farmakologisk behandling av Huntingtons sjukdom

Answer 23

1. Tetrabenazin : reversibel hämmare
   - hämmar inlagring av dopamin genom VMAT pumpen
2. DA receptorantagonister

Question 24

Exempel på Huntingtons tetrabenazin farmaka som är godkänd i Sverige

Answer 24

Tetmodis och Xenazine

Question 25

Willis-Ekboms sjukdom/restless legs

Answer 25

• kallas också myrkrypningar
• obehaglig känsla i benen fr.a framåt kvällen
• stickande hettande känsla
• ofrivilliga muskelkontraktion
• värre i vila - vid minskad rörelse

Question 26

Restless leg delas in i två former

Answer 26

Primär form:

• stark ärftlighet
• kan också beror på dysfunktionell DA-neurotransmission i CNS ( detta är en hypotes)
• Hypoxi i underbenen ( dålig syrgas tillförsel i underbenen)

Sekundär former:

• orsakad av andra sjukdomar tex B12 brist, järnbrist, diabetes nervskador
• läkemedelsbiverkan som antidepressiva (SSRI) och antipsykotiska läkemedel

Question 27

Behandling av Willis-Ekboms sjukdom

Answer 27

1. Grundsjukdomen om sådana finns
2. Varm bad, stretching
3. L-DOPA till natten vid behov
4. Om kontinuerlig behandling behövs prövas dopaminreceptoragonister