Medikamenter ved Parkinsons sykdom Flashcards
List opp ulike typer behandlingspreparater?
- Levodopa
- COMT-hemmere
- Dopaminagonister
- Antikolinerge medikamenter
- MAO-B-hemmere
- Apomorfin
- Duodopa
Hvordan virker levodopa?
Levodopa er en aminosyre som lett passerer over BBB, tas opp i nigrostriatale nervefibre og omdannes til dopamin ved hjelp av enzymet dopa-dekarboksylase.
Går så til de gjenværende dopaminerge terminalene og ut i synapsespalten.
Når virker levodopa spesielt godt?
Tidlig i sykdommen
Hva inneholder levodopa også?
Inneholder også dekarboksylasehemmere for å hindre at Levodopa blir omdannet før det når hjernen
Hvorfor får man svingende effekt av levodopa etterhvert som sykdommen progredierer?
Nigrostriale nervefibre kan lagre dopamin, og skiller derfor ut jevne mengder. Når det blir færre gjenværende nigrostriale nervefibre (men fortsatt like mye enzym som gjør levodopa om til dopamin) får man dårligere lagringskapasitet og dosen levodopa blir skilt ut over mye kortere tid.
«Alt» skilles ut samtidig og konsentrasjonen i hjernen øker = overdose av dopamin = masse til D1 (overstimulering av cortex) og D2 (hemmer lateral inhibisjon for mye) = dyskinesier, overbevegelighet, pasienten er «on».
Virketiden per dose blir også mye kortere, og symptomene kommer derfor gradvis tilbake («underdose» = pasienten er «off». «Doseavhengig forverring».
Hvordan kan man i begynnelsen kompensere for svingende effekt av levodopa?
Fenomenet kan i begynnelsen kompenseres for ved å dosere lavere og hyppigere.
Hvorfor kan levodopa gi psykiske bivirkninger?
Psykiske bivirkninger kan opptre, feks pga medikamentenes effekt på ventrale striatum (følelse- og motivasjonssløyfen).
Kan ses som livlige drømmer, mareritt, evt hallusinasjoner eller psykose, mulige paranoide trekk.
Reversibelt!
Hvordan virker COMT-hemmere og når brukes det?
- Katekol-O-metyltransferase er et annet enzym som kan bryte ned levodopa rundt om i kroppen.
- Kan gi COMT-hemmere sammen med levodopa for å hindre perifer nedbrytning (i blodet) slik at biotilgjengeligheten og virketiden øker.
- Kan brukes som behandling mot fluktuasjoner.
Hvordan virker dopaminagonister?
- Etterlikner effekten av dopamin
- Kan passere BBB og binde seg direkte til og stimulere dopaminreseptorer i striatum.
- Postsynaptiske D2-reseptorer.
Hvordan virker dopaminagonister ift. levodopa?
- Virker lengre enn levdopa, men er mindre potente.
- Mindre motorisk fluktuasjon hos de som bruker dopaminagonister enn hos de som kun bruker levodopa.
- Gis ofte i kombo med levodopa
Hva er viktige bivirkninger av bruk av dopaminagonster?
- Virker på nucleus accumbens = disponerer for impulskontrollsforstyrrelser
- -> Overspising (spes kvinner), shopping (kvinner), gambling, hyperseksualitet (menn)
- Også problemer med ortostatisk hypotensjon og ødemer.
Hvordan virker anticholinerge medikamenter?
- Når de nigrostriale fibrene forsvinner blir det relativt sett for mye aktivitet i bl.a. cholinerge internevroner (forholdet mellom forskjellige nervefibre forskyves).
- Antikolinerge medikamenter kompenserer noe av ubalansen og gir symptomatisk bedring.
Hvorfor brukes ikke anticholinerge medikamenter så mye i dag?
Brukes lite i dag pga bla forvirring hos eldre.
Hvordan virker MAO-B-hemmere?
- Dopamin brytes ned av blant annet monoaminoksidase-B (MAO-B) etter bruk.
- Øker tilgjengeligheten til dopamin for striatum
- Svak symptomatisk effekt
- Kan hende de bremser utviklingen
Hvilke kirurgiske alternativer har man?
- DBS (nucl. subthalamicus eller thalamus)
- Pumpebehandling med duodoa (flytende levodopa inn i tynntarmen)
Hva er apomorfin? Bivirkninger?
- Dopaminagonist subkutant som sprøyte, eller som kontinuerlig subkutan injeksjon.
- Svært potent
- Veldig kvalmefremkallende, så man må i tillegg gi medisiner som blokkerer perifere dopaminreseptorer, i alle fall i starten av behandlingen.
Er også vevstoksisk, så kan gi atrofi av underhud og fibrøse noduli. Nålen må flyttes hver dag. - OBS viss fare for impulskontrollforstyrrelse, siden det er en dopaminagonist
Hvor er D1 og hvodan virker den?
- I striatum og neocortex
- Øker cAMP og PIP2-hydrolyse (Ca2+-mobilisering og PKC-aktivering
Hvor er D2 og hvordan virker den?
- I striatum, SNpc og hypofysen
- Senker cAMP, øker kaliumstrøm og hemmer spenningsstyrte kalsiumkanaler
Hvordan dannes dopamin?
L-tyrosin –> enzym Tyroksin hydroksylase omdanner til L-dopa (levodopa, dihydroksyfenylalamine) –> dopa dekarboksylase/aromatisk aminosyre dekarboksylase omdanner til dopamin
Nevn degraderingsenzymer av dopamin?
- Dopa-dekarboksylase (DDC) (degraderer levodopa til dopamin, som er bra dersom det ikke er utenfor CNS dette skjer?)
- Monoamin-oksidase B (MAO-B)
- Ketakol-O-metyltransferase (COMT)
Hvor mange % av L-dopa når CNS dersom det er gitt uten MAO-B-hemmer eller COMT-hemmer?
1-3%. Resten blir metabolisert til dopamin på veien og gir derfor mye perifere bivirkninger og lite sentrale effekter.
Hvor mange % av L-dopa når CNS dersom det er gitt med enzymhemmere? Halveringstid og kons L-dopa?
10% + lite perifere bivirkninger.
Forlenger halveringstiden til L-dopa og reduserer svingninger i konsentrasjon.
Hvilke bivirkninger kan L-dopa gi perifert?
- Detrusor-hyperaktivitet
- Hypotensjon
- Perifert ødem
- Kvalme
Hvilken rekkefølge gir man medikamenter ved Parkinson?
- MAO-B-hemmere
- Dopaminagonist (yngre pasienter) eller levodopa (eldre pasienter)
- Kombo av levodopa + evt. COMT-hemmer + dopaminagonst + MAO-B-hemmer
Hva degraderes L-DOPA til?
DOPAC og HVA
Bivirkninger ved oppstart av L-DOPA?
- Kvalme og oppkast
- Postural hypotensjon
- Hjertearytmier
- Vektreduksjon og redusert apetitt
- Hemolytisk anemi (immunmediert og veldig sjelden)
Bivirkninger dopamin-2-agonister?
- Som ved L-dopa, men svakere
- FOr ergoliner (kabergolin) fibrose blant annet i lunger og hjerteklaffer
- For pramipeksol og ropinirol plutselig innsettende søvnepisoder
Bivirkninger MAO-B-hemmere?
- Som ved L-dopa, men svakere
- Overdose gir hemming av MAO-A og interaksjon med thyraminholdig mat
- Forsiktig ved kombinasjon antidepressive midler (SSRI eller SNRI) = serotonergt syndrom! (fordi MAO-A-hemmere hemmer nedbrytningen av monoaminer, inkludert serotonin???)
Bivirkninger som kan oppstå ved langvarig behandling med L-dopa?
- Dyskinesier (oftest choreiforme eller dystone)
- Nevropsykiatriske komplikasjoner (hallusinasjoner, delir, akutt forvirring, adferdsforstyrrelser)
- Fluktuasjoner i motoriske funksjoner (ON-OFF-effekter) (forsinket/manglende effekt, svingninger i funksjon uten relasjon til dosering, forverrelsen mot slutten av doseintervallet)
- Fluktuasjoner i ikke-motoriske funksjoner (sensoriske fenomener, svingninger i humør/sinsstemning, autonome funksjoner)
- Søvnforstyrrelser (fragmentert søvn, livlige drømmer, mareritt)
Hva kan ON-OFF-effekter skyldes?
- Progresjon av sykdommen
- Redusert eller manglende respons
- Direkte bivirkninger og/eller adaptive forandringer som resultat av langvarig L-dopa-tilførsel
Hva kan man gjøre for å unngå fluktuasjoner og minske ON-OFF-problematikk?
- Multidopaminerg farmasi (dopaminagonster varer lenger, men svakere)
- Legge til MAO-I og COMT-hemmer
- Gi depottabletter
- Duodopa-pumpe
- Controlled release-formuleringer
- Apomorfin-injeksjoner
- Spise lite proteiner/ikke ta medisiner mens man spiser
- Ikke-farmakologisk terapi med kirurgi (feks DBS)
Bivirkninger antikolinerge legemidler?
- Munntørrhet
- Kvalme
- Urinretensjon
- Delir
- Antimuskarinerge effekter
Alder ift dopaminagonsit og levodopa?
Yngre pas: gi heller dopaminagonst
Eldre pas: gi heller levodopa
Hva er gassen og bremsen i de ekstrapyramidale banene?
Direkte baner = “gassen”
Indirekte baner = “bremsen”
Direkte bane?
- Direkte sløyfe: kommando fra cortex aktiverer striatum, hemmer palladiums indre segment, disinhiberer thalamus og aktiverer cortex
Korteks (+ glutamat) –> striatum (- GABA) –> indre pallidum (- GABA) –> thalamus (+ glutamat) –> korteks aktiveres
Indirekte bane?
- kommando fra cortex aktiverer striatum, hemmer palladiums ytre segment, disinhiberer nucl. subthalamicus, aktiverer pallidiums indre segment, motvirker disinhibisjon av thalamus og motvirker aktivering av cortex
Korteks (+ glutamat) –> striatum (- GABA) –> ytre pallidum (- GABA) –> nucl subthalamicus (+ glutamat) –> indre pallidum (- GABA) –> thalamus (+ glutamat) –> korteks
