Behandling av inflammatoriske sykdommer Flashcards
Hvordan virker paracetamol?
o Hemmer cyclooksygenase
o Effekten er svakere i betennelsesområder, ved lav pH
o Andre komponenter i virkningsmekanismen kan ikke utelukkes
o Den smertedempende effekten utøves i høy grad av CNS
Hvordan skiller paracetamol seg fra typiske NSAIDs?
o Svakere antiinflammatorisk effekt, særlig ved kroniske betennesler
o Mindre gastrointetinale toksisitet.
Levertox ved paracetamoloverdose/dårlig næringstilstand?
Ved terapeutiske doser metaboliseres paracetamol hovedsakelig til ufarlige forbindelser via sulfatkonjugering og glukuronidering. Kun en liten andel oksideres av CYP 2E1 til det toksiske intermediæret N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). NAPQI konjugeres videre av endogent glutation til en ufarlig forbindelse. Ved overdoser dannes en større mengde av den toksiske NAPQI. Celleskade og leversvikt oppstår når NAPQI-mengden overstiger tilgjengelig glutation i leveren.
Antidot ved paracetamoloverdose?
Acetylcystein er forstadiet til glutation. Acetylcystein er effektiv som antidot (tilnærmet 100 %) om behandlingen starter inntil 8 timer etter inntak.
Når har man økt sjanse for levertox av paracetamol?
- Induksjon av CYP2E1 (alkohol, antiepileptika, rifampicin)
- Visse genotyper av konjugerte enzymer (sulfotransferase, glukuronsyltransferase, glutation-transferase)
Coxibs er ….
Selektive COX-2-hemmerw
Nevn noen “ekte” NSAIDs?
Acetylsalisylsyre (ASA, aspirin), ibuprofen, Naproksen, meloksikam, piroksikam, diklofenak, ketoprofen, ketorolak +++
Nevn noen coxibs?
Celekoksib
Parekoksib (injeksjon)
Etorikoksib
Effekter NSAIDs og coxiber?
Raskt innsettende antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk effekt.
Symptomdempende effekt ved revmatiske sykdommer, men ingen sikker sykdomsmodifiserende virkning.
Virkningsmekanisme NSAIDs og coxiber?
o Hemmer COX og virker derfor febernedsettende, smertestillende og antiinflammatorisk
o COX er et enzym som omdanner arakidonsyre og molekylært oksygen til prostanoider. Disse påvirker cellefunksjonen fysiologisk og patofysiologisk og kan gi smerte, inflammasjon og feber.
Hvor uttrykkes COX-1 og hva er dens funksjoner?
Uttrykkes i de fleste celler
Ivaretar nødvendige løpende oppgaver:
- Platefunksjon
- Beskyttelse av ventrikkelslimhinnen
- Involvert i smerteresponser
Hvor uttrykkes COX-2 og hva er dens funksjoner?
Normalt lavt uttrykt i de fleste celler, men induseres raskt av mange stimuli, feks cytokiner
Funksjoner:
- Viktig i betennelsesreaksjoner
- Involvert i smerte og feber
- Den dominerende COX-formen i karenes endotel
- Også viktig i blant annet nyrene og ovariene
Hva er negative effekter av hemming av COX-2?
- Hemmet nyrefunksjon
- Hemmet postasyklinsyntese i blodårer = vasokonstriksjon og økt trombosefare (økt plateaggregasjon)
- Hemmet endotelfunksjon = økt trombosefare
Negative effekter av hemming av COX-1?
- Reduksjon av blodplatenes aggregering
- Redusert produksjon av prostaglandiner = bryter balansen mellom beskyttende og skadende faktorer i ventrikkelslimhinnen
= økt blødningstendens, økt risiko for magesår, GI-blødning og gastroduodenale perforasjoner
Når utnyttes COX-1-hemming terapeutisk?
Først og fremst med lavdose acetylsalisylsyre, for å forebygge tromboembolisk sykdom.
Acetylsalisylsyre gir i motsetning til de andre NSAID irreversibel hemning av plateaggregasjonen.
Risikogrupper ved bruk av NSAIDs og coxibs?
o Øvre GI-hendelser o Trombotiske kardiovaskulære hendelser o Nyresykdom/hjertesvikt o Allergi, angioødem og astma o Svangerskap og fødsel
Hvorfor gir NSAIDs en fare for GI-blødning?
o Lokalirriterende effekt.
o Redusert blodgjennomstrømning (COX-2 sin effekt på prostasykliner?)
o Redusert produksjon av HCO3 og slim (COX-1 sin hemming av PGE?)
o Redusert hemostase (COX-1?)
o Redusert tilheling (COX-2)
Risikofaktorer for GI-ulcus og blødning?
Tidligere ulcus eller blødning
Alder (dobling av risiko hvert 10 år > 55 år)
Kjønn (menn dobbel risiko)
Andre blødningsfremmende legemidler
Kardivaskulær, lever- eller nyresykdom, diabetes, høyt blodtrykk
Alkohol, helicobacter pylori, storrøykere
Dose og varighet av NSAIDs-behandling
Coxibs er bedre enn tradisjonelle NSAIDs med hensyn på risiko for nye sår, men forskjellen er borte hvis ……. gis i tillegg
ASA
Hvorfor er hjertepasienter en risikogruppe ved behandling med NSAIDs?
o Nyrefunksjonen reduseres via vasokonstriksjon = økende ødem (COX-2)
o Prostacyklin-produksjon i endotelet reduseres = økt tromboserisiko + vasokonstriksjon kan gi økt perifer motstand (COX-2)
Coxibs er assosiert med….
Høyere risiko for hjerte- og karsykdom
Symptomlindrende behandling ved artrose?
o Paracetamol – førstevalget
o NSAIDs
o Lokale glukokortikoid-injeksjoner
o Glykosamin
Hva bremser bruskdegenerasjon ved artrose?
Vi har ingen medikamenter som bremser eller reverserer bruskdegenrasjonen ved artrose
Hva står DMARDs for? Hva deles de inn i?
Disease-modifying anti-rheumatic drugs.
Deles inn i biologiske legemidler og ikke-biologiske legemidler
Nevn noen biologiske legemidler?
- TNF-alfa-hemmere
- Interleukinhemmere
- Andre: Rituximab og abatacept
Nevn noen ikke-biologiske legemidler?
- Metotreksat
- Sulfasalazin
- Antimalariamidler
- Gull-forbindelser
- Ciklosporin
- Azatioprin
- Leflunomid
Nevn noen TNFalfa-hemmere?
Infliximab
Etanercept
Certolizumab
Nevn noen interleukinhemmere?
Anakinra (IL-1)
Tocilizumab (IL-6)
Hvordan virker antimetabolitten metotreksat?
- Mekanismen for den cytotoksiske effekten er hemming av dihydrofolat reduktase (DHFR)
- Metotreksat binder seg til DHFR og hindrer derved aktiveringen av folat til tetrahydrofolat (aktivt folat)
- Cellene er helt avhengige av aktivt folat og dør raskt hvis de mangler det
Bivirkninger metotreksat?
Risiko for leverskade ved langtidsterapi, også ved lave doser. Dette kan reduseres ved folsyretilskudd.
Hvordan virker sulfasalazin? Bivirkninger?
Fjerner toksiske oksygenmetabolitter?
Bivirkninger: o Gastrointestinale (kvalme, oppkast, magesmerter, diare) o Cerebrale (hodepine, tretthet)
Hvordan virker ciklosporin? Bivirkninger?
• Binder calcineurin, hemmer aktivering av Th-celler
• Bivirkninger:
o Nefrotoksisitet
o Hypertensjon
Hvordan virker azatrioprin? Bivirkninger?
Interfererer med purinsyntesen, cytotoksisk, hemmer klonal proliferasjon i induksjonsfasen i immunresponsen
Bivirkninger: benmargsdepresjon
Hvordan virker leflunomid? Bivirkninger?
Hemmer de novo-syntese av pyrimidiner, hemmer aktiverte T-celler
Bivirkninger:
o Magesmerter, kvalme, diare
o Håravfall
Bivirkninger ved biologiske legemidler brukt ved RA?
o Infusjonsreaksjoner/reaksjoner på injeksjonsstedet
o Alvorlige infeksjoner
o Økt risiko for malignitet
Biologiske legemidler og CYP?
- Cytokiner nedregulerer CYP = økning av legemidlene som metaboliseres av disse CYPene
- Hvis man ved biologiske legemidler vellykket behandlet inflammasjonen ved RA vil CYPene øke igjen = lavere kons av aktive legemidler i blodet = OBS terapisvikt
Behandling RA?
- Begynne med metotreksat, evaluere etter 3-6 med
- Evt legge til biologiske legemidler (helst sulfasalazin/hydroksyklorokin)
Hvorfor bedre å gi biologiske legemidler sammen med metotreksat enn alene?
Biologiske DMARDs har bedre effekt kombinert med metotreksat enn brukt alene, da det i mindre grad utvikles antistoffer mot det biologiske legemidlet
Kan man bruke flere biologiske DMARDs?
Biologiske DMARDs skal ikke kombineres med andre biologiske DMARDs
Hva kan skje hvis man kombinerer NSAIDs og paracetamol?
Fall i Hb
Behandlingstrapp IBD?
- 5-ASA (Mesalazin)
- Prednisolon
- Immundepende: thiopuriner (murel/metotreksat)
- Biologiske legemidler (anti-TNF, anti integrin ++)
- Kirurgi
De aller sykeste:
Biologiske legemidler og Imurel med en gang
