Kvalitetsutredning-kemisk-farmaceutiska krav på läkemedel Flashcards
Ett av LV’s uppdrag är att
Ett av LV’s uppdrag är att säkerställa att läkemedel är säkra, effektiva och av god kvalitet
Godkännande procedur är sista delen hos den LM utvecklingen, som består av vetenskapliga dokument.
Godkännandeproceduren är den sista fasen av en 10–15 år lång läkemedelsutvecklingsprocess hos företaget. Ansökan innehåller vetenskaplig dokumentation inom följande tre huvudområden:
- Kemisk/farmaceutisk kvalitet
- Preklinisk farmakologi och toxikologi (in vitro-studier, djurmodeller)
- Kliniska studier i friska frivilliga och tänkt patientpopulation
Ett av LV’s uppdrag är att säkerställa
Ett av LV’s uppdrag är att säkerställa att läkemedel är säkra, effektiva och av god kvalitet
Syftet med kvalitetsutredning är att bekräfta att:
Läkemedelsprodukter som godkänns är av god och reproducerbar kvalitet: Samma kvalité i olika batchar och olika tabletter av samma produkt.
Bekräfta att läkemedelsprodukterna under hela livscykeln är representativa för de satser som använts vid kliniska studier där de visat sig vara säkra och effektiva
Detta ska visas i läkemedelsansökan, genom dokumentering av utvecklingsarbetet, tillverkning och kontrollstrategi för såväl aktiv substans som läkemedelsprodukt. Dessa 2 punkter ovan gäller alltså för båda aktiva substansen och hela produkten där molekyler ingår.
Format på läkemedelsansökan
Format på läkemedelsansökan
Det är obligatoriskt att använda eCTD-formatet för alla typer av ansökningar om försäljningstillstånd av läkemedel för människa, både inom EU- procedurer och nationella proceduren.
Kvalitetsdokumentationen finns i modul 3. Modul 3 behandlar kvalitet, medan Modul 2 är en overview, summery av Modul 3.
Vad ska företagen visa i sin dokumentation?
Vad har myndigheterna för bedömningsgrund?
Vad ska företagen visa i sin dokumentation?
Vad har myndigheterna för bedömningsgrund?
- EU-direktiv/förordningar och lagar finns beskrivet i EudraLex (europa.eu)
“The rules governing medicinal products in the European Union“: Detta omfattar regler för tillverkning, distribution och försäljning av läkemedel inom Europeiska unionen.
- ICH-riktlinjer International Council for Harmonisation: Visar teknisk hur företag ska gå till väga för att producerar LM. Företagen måste följa ICH-riktlinjerna som ger teknisk vägledning om hur man ska producera läkemedel.
- Europeiska riktlinjer Note for Guidance, EMA Q&A, reflection paper: Frågor och svar samt och reflektionsdokument som ger vägledning och tolkning av regelverket för läkemedel inom EU.
- Monografier i europafarmakopén (Ph. Eur.): Där substanser finns beskrivna hur man göra för att få bra kvalitet på dem. Företagen bör följa monografier som beskriver specifikationer och testmetoder för substanser som används i tillverkningen av läkemedel.
- Andra länders farmakopeér kan vara vägledande t.ex. BP, JP och USP: Men vi kolla mest inom EU.
ICH -
ICH - International Council of Harmonisation (Guidelines) EU, USA och Japan
ICH:s mission är att uppnå större harmonisering globalt för att säkerställa att säkra, effektiva och högkvalitativa läkemedel utvecklas, registreras och upprätthålls på det mest resurseffektiva sättet samtidigt som höga standarder upprätthålls.
ICH Q3A Impurities testing: Karakterisering av föroreningar i NCE. Detta dokument fokuserar på testning och karakterisering av föroreningar i nya kemiska enheter (NCE), särskilt att fastställa deras karaktär och identifiera dem.
ICH Q3C and Annexes, Impurities: Lösningsmedelsrester i NCE, vilket är viktigt för att säkerställa att de inte överstiger säkra nivåer i färdiga läkemedel.
ICH Q3D Gränser för metallföroreningar (elemental impurities): För att minimera riskerna för patienthälsa.
ICH M7 (R1) Gränser för gentoxiska föroreningar: Minska risken för cancer och andra skadliga effekter.
ICH Q6A: Specifikationer, testprocedurer och acceptanskriterier för nya läkemedelssubstanser och nya läkemedelsprodukter: Kemiska ämnen
ICH är alltså ett samarbete mellan industri och regulatorer för att få riktlinjer och tillverka LM som är av bra kvalité.
EMA -
EMA - European Medicines Agency - riktlinjer för EU
EMA har 7 vetenskapliga kommittéer samt arbetsgrupper (working parties) som är rådgivande inom respektive expertområde. Vetenskapliga kommitté är övergripande därför här de hjälp av arbetsgrupper.
- CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use: Kommitté som rekommenderar godkännande av LM inom EU för människa.
- CVMP Committee for Medicinal products for Veterinary Use
- COMP Committee on Orphan Medicinal Products
- HMPC Committee Herbal Medicinal Products
- PDCO Paediatric Committee: Fokuserar på frågor som rör läkemedelsutveckling och användning hos barn.
- CAT Committee for Advanced Therapies: Specialiserad på avancerade terapier, såsom cellterapi, genterapi och vävnadsteknik.
- PRAC The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee: Ansvarar för övervakning och bedömning av säkerheten för läkemedel som redan är på marknaden.
Dessutom har EMA olika arbetsgrupper, eller working parties, som stöder och ger råd till de vetenskapliga kommittéerna inom deras specifika expertområden. Dessa arbetsgrupper bidrar med teknisk expertis och stöd för att kommittéerna ska kunna utföra sina uppgifter effektivt.
CHMP - Committee for
CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use
CHMP tar hjälp av sina arbetsgrupper/working parties som rådgivande i vetenskapliga frågor. Här finns representerar från Sverige också.
Utredarteamet med ärendekoordinator (ÄK) på LV
Utredarteamet med ärendekoordinator (ÄK) på LV
Arbetsflöde för ”första rundan”. Företaget har sedan en viss tid på sig att besvara frågor innan runda 2 påbörjas:
Företaget skickar in ansökan elektroniskt —> Utredningen fördelas till olika utredare med olika expertområden (Kemi-Farmaci/Bioteknologi, Preklinik, Farmakokinetik och Klinik) —> Dessa arbetsgrupper undersöker utredningen i enskilda delar, finns det tillräckligt info? —> Kvalitetssäkring inom och i de olika arbetsgrupper —> En frågelista utförs. Som enskild tittar man på listan, men sen i stor grupp utförs en kvalitetssäkring, där man ska basera sina bedömningar på läkemedelverket inte personlig bedömning —> Man skriver sen en utredningsrapport, som innefattar antal frågor till företaget, sedan kvalitetssäkrar man frågelistan för att man få en helhetsbild på sin produkt. Man skickar rapport till företaget.
Vid central procedur hanteras ansökan först av EMA/CHMP —> Utredare från varje ämnesområde med ÄK som koordinerar uppgifter —> Bedömning inom respektive ämnesområde —> En utredningsrapport från varje ämnesområde med föreslagen frågelista —> Samlad bedömning över ämnesområden —> Vid central procedur: via CHMP för samlad bedömning före utskick till företaget.
Godkännandekrav
Godkännandekrav
Om företaget besvarar frågorna tillfredsställande och nytta-riskbalansen bedöms vara
positiv godkänns läkemedlet. Om ett företag kan svara på dessa frågor med hög kvalité då godkännas LM:et:
Kvalitet (kemi-farmaci)
Säkerhet (toxikologi och biverkningar)
Effekt (klinik)
Miljö
—> Risk-nyttoanalys
Utredning av läkemedel – kvalitetsdelen:
Vad ska finnas med i utredningsrapporten?
Utredning av läkemedel – kvalitetsdelen:
Vad ska finnas med i utredningsrapporten?
Substans (avsnitt S.1-S.7): För att substansen ska godkännas behövs dessa dokument:
* Generell information (S.1)
* Syntes (S.2)
* Karakterisering (S.3)
* Kontroll av substans (S.4)
* Referensstandard och material (S.5)
* Förpackning (S.6)
* Stabilitet (S.7)
Produkt (avsnitt P.1-P.8): För att produkten ska godkännas behövs dessa dokument:
* Beskrivning av produkt och komposition (P.1)
* Utveckling (P.2)
* Tillverkning (P.3)
* Kontroll av hjälpämnen (P.4)
* Kontroll av produkt (P.5)
* Referensstandard och material (P.6)
* Förpackning (P.7)
* Stabilitet (P.8)
Produkt, API och hjälpämnen men även förpackningen är viktiga att ta hänsyn till.
Substans –
Substans – den aktiva substansen (API) i ett läkemedel
API, molekylen vi utgår ifrån, produkttillverkare kan välja att göra på olika sätt; syntetisera tillverkning (Hela processen), eller köpa in.
När det gäller tillverkningen av API kan företag välja mellan att genomföra syntetiseringen av API:et internt, vilket innebär att de genomför hela tillverkningsprocessen själva, eller att de köper in API:et från externa tillverkare.
Substans – egen tillverkning substans,
Substans – egen tillverkning substans, ASMF eller CEP ?
Produkttillverkaren tillverkar/syntetiserar substansen själv eller köper in den av annan tillverkare och använder då ASMF eller CEP.
ASMF Active Substance Master File
Består av en öppen del och en sluten del (konfidentiell).
En ASMF är ett dokument som innehåller detaljerad information om tillverkningsprocessen och kontrollerna för en substans som används som aktiv ingrediens i ett läkemedel. Det är vanligtvis utarbetat av substansens tillverkare och lämnas in till reglerande myndigheter för godkännande.
CEP Certificate of suitability to the monographs of Ph.Eur. Om det finns en monografi i Europafarmakopén (Ph. Eur.) för substansen kan substanstillverkaren har fått utfärdat ett CEP från EDQM som visar att deras substans uppfyller kraven i monografin.
En CEP är ett officiellt dokument utfärdat av Europeiska farmakopékommittén (EDQM) som intygar att en viss substans uppfyller kraven i Europeiska farmakopén. Detta innebär att tillverkningsprocessen för substansen har granskats och bedömts vara i enlighet med europeiska farmakopéstandarder. CEP:er kan användas av läkemedelsföretag som en del av sina regulatoriska ansökningar för godkännande av läkemedel.
Köpen in substansen —> ASMF/CEP
Substans – egen tillverkning substans,
Substans – egen tillverkning substans, ASMF eller CEP ?
Kraven på substansdokumentation i ansökan (modul 3) ser olika ut beroende på om produkttillverkaren har egen tillverkning eller använder CEP eller ASMF.
Tillverkar egen substans: Måste lämna fullständig dokumentation i Modul 3.
- fullständig dokumentation om substansen i ansökan.
Köper in substans och substanstillverkaren använder ASMF (→ parallell utredning): Substansens tillverkare, kan man köra parallell utredning, som inte ingår i Modul 3.
* Öppen del: Sänds från produkttillverkaren till myndigheten - innehåller övergripande information som produkttillverkaren behöver känna till för att kunna tillverka och kontrollera sin produkt på ett bra sätt.
Öppen del: Övergripande information.
- Sluten del: Sänds direkt från substanstillverkaren till myndigheten - innehåller detaljerad information om tillverkningen av substansen. Omfattande information att bedöma men produkttillverkaren får bara ta del av bedömning och frågor på den öppna delen. På det här sättet kan substanstillverkaren skydda värdefulla immateriella tillgångar.
Substans – egen tillverkning substans,
Substans – egen tillverkning substans, ASMF eller CEP ?
Kraven på substansdokumentation i ansökan (modul 3) ser olika ut beroende på om produkttillverkaren har egen tillverkning eller använder CEP eller ASMF.
Köper in substans och substanstillverkaren har fått utfärdat ett CEP från EDQM:
* Produkttillverkaren behöver i de flesta avsnitt i substansdelen bara hänvisa till att det finns ett CEP. EDQM har redan bedömt substansdokumentationen.
* Produkttillverkaren måste dock redovisa hur de kontrollerar substans i relation till sin produkt: specifikation för substans (S.4), referensstandarder som de använder för kontroll (S.5), samt om de har egna stabilitetsdata (S.7). Produkttillverkaren måste veta vad de använder.
EDQM: Samarbetar med EMA.
Substansavsnitt i kvalitetsdelen
Substansavsnitt i kvalitetsdelen
Generell information (S.1):
* Kort beskrivning av substansens struktur, molekylvikt och egenskaper (t.ex. pka, löslighet och isomeri).
Syntes (S.2): Alla steg ska beskrivas även startmaterial, samt enligt GMP visa att man startat rätt läge och rätt delar finns med olika reagenser, lösningsmedel, tid, temperatur samt förståelse för vilka delar är kritiska i produktionen, man vill se att tillverkaren har kontroll:
* Alla steg i tillverkningen (olika detaljnivå beroende på om egen tillverkning eller om informationen utreds i en ASMF).
* Kontroll av startmaterial, reagens, kritiska processparametrar och intermediat.
Karakterisering (S.3): Bestämningen och undersökningen vilken struktur substansen har med olika tekniker, såsom NMR. Fysikalkemiska egenskaper är viktiga för praktiken (pKa, löslighet osv):
* Strukturbestämning (t.ex. NMR, MS)
* Fysikal-kemiska egenskaper som kan ha betydelse för produkten
* Föroreningar från syntesen eller nedbrytning av substans: Genotoxiska föroreningar? Nitrosaminer? Hur kontrolleras de?
